Исследования приверженности показали, что приверженность к длительной эндокринной терапии не является обнадеживающей. Исследование приверженности к ТАМ более 2300 пациентов показало, что приверженность была 83% в первый год использования и снизилась до 50% к четвертому году. Другое исследование приверженности к ингибиторам ароматазы, проведенное среди более чем 1200 пациентов, также показало, что приверженность снижается из года в год. Основной причиной неприверженности к лечению были побочные реакции на лекарственные препараты. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена и ингибиторы ароматазы имеют разные механизмы действия и по-разному проявляют побочные эффекты. Побочные реакции возникают в основном в костной, суставно-мышечной, гинекологической и сердечно-сосудистой системах. Побочные реакции со стороны костной ткани Поскольку снижение уровня эстрогена значительно связано с повышенным риском переломов, риск естественных переломов у нормальных постменопаузальных женщин в два раза выше, чем у мужчин. Существует множество факторов риска потери костной массы у больных раком молочной железы во время лечения, включая постменопаузальный статус, терапию ингибиторами ароматазы, химиотерапию, овариэктомию или применение препаратов для подавления функции яичников, искусственно индуцированных до постменопаузального состояния. У женщин, переживших рак молочной железы, риск переломов повышен на 31% по сравнению с женщинами без опухоли. ТАМ обладает эстрогеноподобным действием и поэтому защищает кости, тогда как ингибиторы ароматазы третьего поколения, такие как анастрозол, летрозол и экземестан, могут привести к потере костной массы, остеопорозу и повышению частоты переломов. Как уменьшить потерю костной массы — это область исследований, которой в настоящее время уделяется большое внимание. Для уменьшения остеопороза и потери костной массы пациентки с раком молочной железы, получающие лечение ингибиторами химиоферментов третьего поколения, должны регулярно употреблять кальций и витамин D, увеличить физическую активность, предотвращать падения, уменьшить потребление табака и кофеина для предотвращения или замедления развития остеопороза и потери костной массы; а также регулярно проходить тестирование на плотность костной ткани. Для больных раком молочной железы с тяжелым остеопорозом, поскольку эстроген им противопоказан, препаратом выбора в настоящее время являются бисфосфонаты. Несколько рандомизированных многоцентровых крупных клинических исследований, Z-FAST (Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial) и серия ZO-FAST, изучали влияние одновременного применения бисфосфонатного препарата золедроновой кислоты на минеральную плотность костной ткани у пациентов, длительно принимающих ингибиторы ароматазы. Результаты показали, что у пациентов в группе золедроновой кислоты значительно выше BMD и ниже частота переломов, чем у пациентов в группе без золедроновой кислоты. В последние годы был разработан новый препарат деносумаб, ингибитор рецепторного активатора лиганда ядерного фактора-kB (RANKL), направленный на новые пути метаболизма костной ткани и подавляющий активность остеокластов. Деносумаб значительно улучшил минеральную плотность костной ткани у больных раком молочной железы по сравнению с плацебо. В руководстве Американского общества клинической онкологии по оценке и лечению здоровья костей у больных раком молочной железы говорится, что факторы риска развития остеопороза у больных раком молочной железы включают: (1) женщин старше 65 лет; (2) женщин 60-64 лет с семейным анамнезом, весом <70 кг, предшествующей историей нетравматических переломов или другими факторами риска; (3) постменопаузальных женщин, получающих ингибиторы ароматазы; (4) женщин, получающих химиотерапию. что приводит к преждевременной менопаузе. Для пациентов с высоким риском рекомендуется скрининг плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской денситометрии бедра и/или позвоночника. 2011 Chinese Anti-Cancer Society Guidelines and Specifications for Breast Cancer Diagnosis and Treatment также рекомендуют проводить BMD-тестирование каждые 6 месяцев для пациентов, принимающих ингибиторы ароматазы. бисфосфонаты рекомендуются, если T-score <-2,5; если T-score от -1,0 до -2,5, можно рассмотреть возможность применения бисфосфонатов; если T-score от -1,0 до -2,5, можно рассмотреть возможность применения бисфосфонатов. Если показатель Т от -1,0 до -2,5, можно рассмотреть возможность применения бисфосфонатов; если показатель Т > -1,0, бисфосфонаты не рекомендуются; при показателе Т ≤ -1,0 обычно назначают витамин D и кальций. Суставные и мышечные симптомы У здоровых женщин частота болей в суставах, мышцах и костях увеличивается с возрастом, достигая пика в менопаузе, что позволяет предположить, что костные и мышечные симптомы связаны со снижением уровня эстрогена. Частота возникновения боли в суставах была значительно выше у пациенток в группе лечения ингибиторами ароматазы, чем в группе ТАМ. По имеющимся данным, частота возникновения болей в костях, суставах и мышцах у больных раком молочной железы, получающих лечение ингибиторами ароматазы, достигает 60%, а частота прекращения приема составляет до 20%. У некоторых пациентов также наблюдалось уменьшение боли при длительном приеме препарата. Поэтому до и во время начала лечения ингибиторами ароматазы пациенты должны пройти обследование на наличие симптомов со стороны костей и суставных мышц, чтобы исключить боли, вызванные костными метастазами, остеоартритом и ревматоидным артритом. При болях, вызванных ингибиторами ароматазы, в легких случаях могут назначаться добавки витамина D и кальция и соответствующие физические упражнения; при сильных болях могут назначаться нестероидные противовоспалительные препараты. Рассмотрите также возможность предоставления пациенту 3-4-недельных лекарственных каникул (т.е. прекращения приема препарата на некоторое время). Кроме того, поскольку 3 широко используемых ингибитора ароматазы не имеют абсолютно одинакового механизма действия, можно рассмотреть возможность перехода на эндокринный препарат с другим механизмом действия. Гинекологические побочные реакции Поскольку ТАМ обладает эстрогеноподобным действием, длительное применение может привести к таким побочным реакциям, как приливы жара, вагинальные кровотечения, утолщение эндометрия, фибромиомы матки и кисты яичников. Серьезным побочным эффектом является возможность развития рака эндометрия, но частота его возникновения невелика — около 0,3%. Поэтому пациенткам без менструаций, принимающим длительный курс ТАМ, следует регулярно проверять толщину эндометрия с помощью УЗИ и при необходимости проводить лечение утолщенного эндометрия. В отличие от ТАМ, ингибиторы ароматазы имеют меньшую частоту возникновения вышеуказанных гинекологических проблем, которые обычно сопровождаются сухостью влагалища и снижением либидо. Для изучения влияния ингибиторов ароматазы на личинки больных раком молочной железы был проведен анкетный опрос пациенток в возрасте от 35 до 65 лет, получавших лечение ТАМ. Ботанические препараты, такие как экстракт изопропилового спирта черного асклепия, также доступны для уменьшения симптомов менопаузы путем модуляции нейротрансмиттеров. Сердечно-сосудистые побочные реакции Причиной смерти у больных раком молочной железы может быть рецидив рака или сердечно-сосудистые заболевания. Повышенный уровень холестерина, триглицеридов, ЛПНП и сниженный уровень ЛПВП — все это факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования показали, что ТАМ может снижать уровень ЛПНП и общего холестерина, но повышает риск инсульта и венозного тромбоза. Результаты современных исследований влияния ингибиторов ароматазы на уровень липидов у больных раком молочной железы противоречивы. Результаты исследования ATAC показали, что разница в частоте инфаркта миокарда между пациентками в группах анастрозола и ТАМ не была статистически значимой, но частота цереброваскулярных катастроф была ниже в группе анастрозола, чем в группе ТАМ. В исследовании BIG 1-98 частота гиперхолестеринемии у пациенток в группе летрозола была в два раза выше, чем в группе ТАМ, а частота тромбозов — в два раза выше, чем в группе летрозола. Разница в частоте сердечных событий между двумя группами не была статистически значимой. Необходимы дальнейшие исследования влияния ингибиторов ароматазы на сердечно-сосудистую систему и липидный обмен. Основным направлением лечения является проверка артериального давления и липидов пациента, а также общение со специалистом по сердечно-сосудистым заболеваниям в случае отклонений, чтобы справиться с соответствующими симптомами. Заключение Поскольку больные раком молочной железы нуждаются в длительной эндокринной терапии после операции, необходимо уделять достаточное внимание вызываемым ею неблагоприятным последствиям. Врачи должны информировать пациентов о возможных побочных реакциях, а пациенты также должны внимательно следить за побочными реакциями во время лечения после выписки и своевременно общаться с врачами, чтобы плохая коммуникация не повлияла на приверженность лекарствам и не привела к рецидиву опухоли. Только уделяя достаточное внимание неблагоприятным последствиям длительной эндокринной терапии и научно обоснованно управляя ими, пациентки с раком молочной железы могут добиться более долгой и качественной жизни.