1. Эпидемиология Распространенность фульминантного сахарного диабета 1 типа до конца не изучена. Сообщалось, что распространенность заболевания выше среди желтого населения, чем среди белого, с наибольшей распространенностью среди японцев, на долю которых приходится около 15-20% случаев сахарного диабета 1 типа [1]. Zhou Zhiguang et al[2] сообщили, что среди 144 пациентов больницы было 5 случаев фульминантного диабета 1 типа, что составляет около 2,8%. Среди других азиатов о нем сообщалось у корейцев и филиппинцев. Ранее редко встречался в Европе и США, но в последние годы было зарегистрировано три случая во Франции[3]. Imagawa et al[1] установили, что фульминантный диабет 1 типа может развиться в любом возрасте, причем средний возраст начала заболевания выше, чем у диабета 1А типа. Заболеваемость была практически одинаковой у мужчин и женщин, возраст начала заболевания составил (35,1±15,8) лет у женщин, что значительно ниже, чем (42,8±14,8) лет у мужчин, что, возможно, связано с более высокой частотой заболевания у беременных женщин. Средний индекс массы тела (ИМТ) при поступлении составил (20,7±3,9) кг/м2, что значительно выше, чем (18,8±2,8) кг/м2 при диабете 1 типа, который, по-видимому, имел наибольшую распространенность в мае, но существенно не отличался по сравнению с другими сезонами. Не было существенной разницы в семейном анамнезе диабета у пациентов с фульминантным диабетом 1 типа по сравнению с диабетом 1А типа. Исследование Imagawa et al[1] показало, что почти весь диабет 1 типа, начавшийся во время беременности, был фульминантным диабетом 1 типа и что 2l% фульминантного диабета 1 типа у женщин детородного возраста 13-49 лет было связано с беременностью. Исследование также показало, что вероятность развития диабета типа 1А во время беременности невелика. 2. Патогенез 2.1 Генетическая предрасположенность Некоторые исследования показали, что полиморфизмы в гене человеческого лейкоцитарно-ассоциированного антигена II типа (HLA II) связаны с развитием FDM, и что повышенная частота определенных генотипов HLA DR-DQ может коррелировать с FDM, причем DR4-DQ4 встречается значительно чаще при FDM. DR4-DQ4 является общим геном предрасположенности как для FDM, так и для аутоиммунного диабета 1 типа, но DR9-DQ3 не является геном предрасположенности для FDM, и это различие может быть одной из причин различного патогенеза этих двух заболеваний. В одном из исследований сообщалось, что братья-близнецы в Корее имели одинаковый гаплотип HLA DR-DQ [5], но разные фенотипы, т.е. FDM и аутоиммунный диабет 1 типа соответственно. Предполагается, что помимо генетической предрасположенности, в развитии FDM могут играть роль и другие факторы, такие как вирусные инфекции. 2.2 Вирусные инфекции Вирусы, которые, как было установлено, ассоциируются с БДСМ, включают в себя вирус герпеса, коксакивирус и эховирус, причем два последних являются энтеровирусами [6]. Шимада [7] и др. сообщили, что внутрибрюшинное введение вируса энцефаломиокардита (EMC-вируса) вызвало у экспериментальных мышей клинические признаки, сходные с таковыми при БДСМ у человека. Национальное исследование в Японии показало, что 71,2% пациентов с FDM имели гриппоподобные симптомы в начале заболевания, а некоторые из них имели значительно более высокие титры антител IgA к энтеровирусам [1]. Статистически значимое увеличение титра антител IgA к энтеровирусам в сыворотке крови было зарегистрировано у 19 пациентов с FDM по сравнению с нормальным контролем и аутоиммунным диабетом 1 типа [8]. Однако FDM возникает не у каждого человека, инфицированного энтеровирусом, что позволяет предположить, что вирусная инфекция является лишь одним из факторов, связанных с развитием FDM, к которому также существует генетическая предрасположенность. В настоящее время считается, что FDM может возникнуть в результате вирусной инфекции на основе генетической предрасположенности, но точный патогенез неизвестен. В литературе сообщалось, что биопсия ткани поджелудочной железы, проведенная у пяти пациентов с FDM, выявила минимальные остаточные панкреатические островковые В-клетки и значительно сниженное количество альфа-клеток, отсутствие признаков островкового диабета в ткани поджелудочной железы и отсутствие экспрессии Fas/Fas лигандов; в то время как аутоиммунный диабет типа l является специфическим иммунным ответом против клеток поджелудочной железы и имеет место аутоиммунный островковый диабет с большой инфильтрацией лимфоцитов и моноцитов, с экспрессия лигандов Fas/Fas без участия островковых альфа-клеток [9]. Очевидно, что существует четкая разница между патогенезом ИЗСД и аутоиммунного диабета 1 типа. Сообщается, что у 98% пациентов с ФДМ в начале заболевания наблюдается транзиторное повышение панкреатических ферментов [1]. Биопсия ткани поджелудочной железы также подтвердила наличие лимфоцитарной инфильтрации в экзокринной поджелудочной железе у всех пациентов с FDM, но без проявлений острого панкреатита, таких как отек, кровоизлияние и некроз [10,11]. Это говорит о том, что у пациентов с ФДМ происходит не только разрушение эндокринной части поджелудочной железы, но и вовлечение экзокринной части. 2.3 Иммунный ответ В 2000 году Imagawa et al [1] сообщили, что у 11 пациентов с ФДМ аутоантитела к островку поджелудочной железы были отрицательными, поэтому предполагалось, что ФДМ не связан с аутоиммунитетом. Позже было установлено, что около 4,8% пациентов с ФДМ были положительными на антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты в ходе общенационального исследования в Японии, но с низким титром и короткой продолжительностью; Tanaka et al [10] сообщили, что случай ФДМ, который умер внезапно Вскрытие пациента выявило лимфоцитарную инфильтрацию как во внутренней, так и во внешней секреторной части поджелудочной железы, поэтому некоторые ученые считают, что в патогенезе ФДМ могут участвовать факторы аутоиммунного ответа. В целом, вирусы могут разрушать панкреатические β-клетки следующими тремя путями: (1) вирусы непосредственно инфицируют β-клетки у восприимчивых людей и самовоспроизводятся внутриклеточно, что приводит к разрушению клеток; (2) вирусная инфекция активирует врожденный иммунный ответ и очищает вирус и инфицированные β-клетки через действие макрофагов, в котором цитокины и путь оксида азота могут играть важную роль; (3) активируется адаптивный иммунный ответ. Поскольку при ФДМ вовлекаются как эндокринная, так и экзокринная части поджелудочной железы и отсутствуют признаки аутоиммунного островоспалительного процесса, второй путь может быть основным в патогенезе. Клинические наблюдения также выявили нарушение функции печени и вирусный энцефалит у некоторых пациентов с FDM, что позволяет предположить, что FDM может быть вызван системной неспецифической воспалительной реакцией, вовлекающей в основном поджелудочную железу. Диагноз фульминантного диабета 1 типа должен включать следующие 3 пункта: (1) развитие кетоза или кетоацидоза в течение l недель после появления симптомов гипергликемии; (2) глюкоза крови ≥16,0 ммоль/л и HbA1c <8< span="">,5% при первом посещении; (3) С-пептид натощак <0,3ng/мл (100pmol/L) и постстимуляционный (постпрандиальный или глюкагоновый) С-пептид <0,3ng/мл (100pmol/L). 0,5ng/ml (170pmol/L)