Инструкция по применению капсул ибрутиниб

Дата утверждения: xxxx/xx/xx

Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача.

[Название препарата].

Генерическое название: капсулы ибрутиниб

Торговое название: IMBRUVICA®

Английское название: Ibrutinib Capsules

Ханьюй пиньинь: Ибутини Цзяонанг

Ингредиенты

Действующее вещество: ибрутиниб

Chemical Name: 1-{(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenol)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl}propan-2-en-1-one

Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C25H24N6O2

Молекулярная масса: 440,50

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, додецилсульфат натрия, стеарат магния, желатиновая полая капсула

[Свойства].

Белая непрозрачная твердая желатиновая капсула с надписью черными чернилами «ibr 140mg», содержимое — белый или белоснежный порошок.

Показания к применению

Этот препарат показан в качестве единственного агента для лечения пациентов с кондиломатозной лимфомой, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию.

Этот препарат показан в качестве единственного агента для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/малой лимфоцитарной лимфомой, которые получили по крайней мере одну предшествующую терапию.

Спецификация

140 мг

Дозировка]

Дозировка

Данный препарат следует принимать внутрь один раз в день примерно в одно и то же время суток. Всю капсулу следует запивать водой. Не открывайте, не ломайте и не разжевывайте капсулу.

Дозировка

Массивно-клеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза для лечения МКЛ составляет 560 мг (4 капсулы по 140 мг) один раз в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ)

Рекомендуемая доза этого препарата для лечения ХЛЛ/ХЛЛ составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) один раз в день до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Корректировка дозы в случае возникновения побочных реакций

Лечение должно быть прервано при любой негематологической токсичности ≥ степени 3, нейтропении ≥ степени 3 с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности степени 4. Лечение может быть возобновлено в начальной дозе, когда симптомы токсичности ослабнут до 1 класса или исходного уровня (выздоровление). Если такая токсичность повторяется, дозу следует уменьшить на одну капсулу (140 мг в день). При необходимости можно рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы до 140 мг. Если токсичность сохраняется или повторяется после двух снижений дозы, препарат следует отменить.

Рекомендации по корректировке дозы описаны ниже.

Возникает токсичность
Корректировка дозы MCL после выздоровления

Начальная доза = 560 мг
Корректировка дозы при ХЛЛ/ХЛЛ после выздоровления

Начальная доза = 420 мг

1-й
Повторная дозировка 560 мг в день
Повторная дозировка 420 мг в день

2-й
Повторная дозировка 420 мг в день
Повторная дозировка 280 мг в день

3-й
Повторная дозировка 280 мг в день
Повторная дозировка 140 мг в день

Доза 4
Прекратить работу
прекратить

Корректировка дозы при совместном приеме с ингибиторами фермента P450 3A (CYP3A)

Избегайте одновременного приема с мощными или умеренно мощными ингибиторами CYP3A; рассмотрите альтернативные препараты с меньшим ингибирующим действием на CYP3A.

Не рекомендуется сочетать с мощными ингибиторами CYP3A, требующими длительного дозирования (например, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, нефазодон). При кратковременном применении (7 дней лечения или менее) сильнодействующих ингибиторов CYP3A (например, противогрибковых препаратов и антибиотиков) следует прервать лечение данным препаратом до тех пор, пока не потребуется дальнейшее применение ингибиторов CYP3A (см. [Лекарственное взаимодействие]).

Если необходимо использовать ингибиторы CYP3A промежуточного действия (например, флуконазол, дарунавир, эритромицин, дилтиазем, атазанавир, арипитант, ампренавир, фосампренавир, кризотиниб, иматиниб, верапамил и ципрофлоксацин), уменьшите дозу этого продукта до 140 мг (см. [Лекарственное взаимодействие]).

Пациенты должны находиться под более тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности при совместном применении с мощным или умеренно мощным ингибитором CYP3A.

Корректировка дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Рекомендуемая доза для пациентов с легким поражением печени (класс А по Чайлд-Пью) составляет 140 мг (1 капсула) в день. Следует избегать применения препарата пациентам с умеренным или тяжелым поражением печени (класс B и C по Чайлд-Пью) (см. раздел [Дозировка] в разделе «Особые группы населения» и [Фармакокинетика]).

Пропущенные дозы

Если препарат не был принят в запланированное время, его можно принять как можно скорее в тот же день и продолжить прием в обычное запланированное время на следующий день. Не принимайте дополнительные дозы этого препарата для восполнения пропущенных доз.

Лекарства для особых групп населения
Повреждение печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. Данные исследования повреждения печени показали повышенное воздействие ибрутиниба. У пациентов с легким (Child-Pugh класс А), умеренным (Child-Pugh класс В) и тяжелым (Child-Pugh класс С) поражением печени наблюдалось увеличение AUC после однократного приема ибрутиниба в 2,7 раза, 8,2 раза и 9,8 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Безопасность данного продукта не оценивалась у пациентов с раком, имеющих легкое или тяжелое поражение печени по шкале Чайлд-Пью.

Наблюдайте за пациентами на предмет признаков токсичности данного препарата и при необходимости корректируйте дозу. Не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью) (см. [Фармакокинетика]).
Женщины и мужчины с детородным потенциалом
Испытания при беременности

Перед началом лечения данным препаратом женщин, имеющих детородный потенциал, следует подтвердить состояние беременности.

Контрацепция

Женщины

Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется избегать беременности во время приема данного препарата и в течение 1 месяца после прекращения лечения данным препаратом. Женщины, имеющие детородный потенциал, должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время применения данного препарата. Женщины, использующие гормональные методы контрацепции, должны также использовать дополнительный барьерный метод контрацепции. Если препарат принимается во время беременности или если беременность наступает во время приема препарата, пациентка должна быть четко проинформирована о возможных рисках для плода. Время наступления безопасной беременности после лечения этим препаратом неизвестно.

Для мужчин

Мужчинам рекомендуется избегать родов во время приема препарата и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Неблагоприятные реакции]

Подробную информацию о следующих побочных реакциях см. в инструкции [Меры предосторожности].

Кровотечение
Инфекция
Гемоцитопения
Интерстициальное заболевание легких
Фибрилляция предсердий
Застой лейкоцитов
Гипертония
Вторичная злокачественная опухоль
Синдром лизиса опухоли

Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в совершенно разных условиях, частоту нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических испытаниях другого препарата, и она может не отражать частоту нежелательных явлений, наблюдаемых на практике.

Лимфома из рукавных клеток

Описанные ниже данные отражают воздействие этого препарата в клинических испытаниях фазы 2 (PCYC-1104-CA) и фазы 3 (MCL-3001) на пациентов с МКЛ.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов с МКЛ были диарея, кровотечения (например, синяки), усталость, боль в скелетных мышцах, тошнота, инфекция верхних дыхательных путей, кашель и сыпь.

Наиболее распространенными побочными реакциями 3 или 4 степени (≥5%) были нейтропения, тромбоцитопения, инфекционная пневмония и анемия.

Побочные реакции, приводящие к прекращению приема препарата и снижению дозы

Из 250 пациентов с МКЛ, получавших лечение данным препаратом, 7 (3%) пациентов прекратили прием препарата из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции, которые привели к прекращению приема препарата, включали кровотечение, инфекционную пневмонию и тромбоцитопению. 6% пациентов снизили дозу из-за побочных реакций.

Испытание PCYC-1104-CA

Приведенные ниже данные отражают воздействие этого препарата в клиническом испытании PCYC-1104-CA, в котором участвовали 111 пациентов с МКЛ, получивших как минимум одну предшествующую терапию, получавших 560 мг этого препарата ежедневно в течение средней продолжительности лечения 8,3 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были тромбоцитопения, диарея, нейтропения, анемия, усталость, боль в скелетных мышцах, периферические отеки, инфекция верхних дыхательных путей, тошнота, синяки, диспноэ, запор, сыпь, боль в животе, рвота и снижение аппетита (см. таблицы 1 и 2).

Наиболее распространенными негематологическими побочными реакциями 3 или 4 класса (≥5%) были инфекционная пневмония, боль в животе, мерцательная аритмия, диарея, усталость и кожные инфекции.

При лечении данным препаратом наблюдались смертельные и тяжелые случаи почечной недостаточности. У 9% пациентов уровень креатинина был повышен до верхней границы нормы в 1,5-3 раза.

Нежелательные реакции, возникшие в ≥ 10% исследований (N=111) при использовании 560 мг препарата в день в качестве монотерапии МКЛ, представлены в таблице 1.
Таблица 1: Негематологические побочные реакции, возникающие у ≥ 10% пациентов с МКЛ (N=111)

Система организма
Побочные реакции
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Расстройства желудочно-кишечного тракта
Диарея
51
5

Тошнота
31
0

Запор
25
0

Боль в животе
24
5

Рвота
23
0

Мукозит ротовой полости
17
1

Несварение желудка
11
0

Инфекции и инфекционные заболевания
Инфекция верхних дыхательных путей
34
0

Инфекции мочевыводящих путей
14
3

Инфекционная пневмония
14
7

Кожные инфекции
14
5

Синусит
13
1

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Усталость
41
5

Периферический отек
35
3

Лихорадка
18
1

Слабость
14
3

Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Синяки и отеки
30
0

Сыпь
25
3

синяки
11
0

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Боль в скелетных мышцах
37
1

Мышечные спазмы
14
0

Боль в суставах
11
0

Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания
Затрудненное дыхание
27
4

Кашель
19
0

Эпистаксис
11
0

Нарушения обмена веществ и питания
Потеря аппетита
21
2

Обезвоживание
12
4

Различные неврологические расстройства
Головокружение
14
0

Головная боль
13
0

Таблица 2: Возникновение *гемоглобиновой, тромбоцитарной или нейтропении во время лечения у пациентов с МКЛ (N = 111)

Процент пациентов (N = 111)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Тромбоцитопения
57
17

Нейтропения
47
29

Снижение гемоглобина
41
9

* На основании лабораторных измерений и побочных реакций

Десять пациентов (9%) в исследовании прекратили прием препарата из-за побочных реакций (N=111). Наиболее распространенной побочной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата, была субдуральная гематома (1,8%). Побочные реакции, приведшие к снижению дозы, возникли у 14% пациентов.

Возникал лимфоцитоз: внутричерепное кровоизлияние, сонливость, шаткость походки и головная боль у пациентов с МКЛ с количеством лимфоцитов выше 400 000/мкл. Однако некоторые из этих событий произошли в контексте прогрессирования заболевания.

В ходе исследования у 40 процентов пациентов была повышена мочевая кислота, в том числе у 13 процентов — выше 10 мг/дл. 15 процентов пациентов сообщили о побочных эффектах гиперурикемии.

Испытание MCL-3001

Описанные ниже побочные реакции отражают воздействие данного препарата в клиническом испытании MCL-3001, в которое были включены пациенты с МКЛ, получившие по крайней мере одно предшествующее лечение с медианной продолжительностью лечения 14,4 месяца.

Таблица 3: Нежелательные реакции, о которых сообщили субъекты MCL, получавшие 560 мг данного продукта — клиническое испытание MCL3001 (N=139)

Система организма
Побочные реакции
Бенадрил (n=139)
Темсиролимус (n=139)

Все классы

(%)
3 или 4 класс

(%)
Все уровни

(%)
Уровень 3 или 4

(%)

Инфекции и инфекционные заболевания
Инфекции верхних дыхательных путей
19
2
12
1

Инфекционная пневмония*
14
10
19
12

Заболевания органов зрения
Конъюнктивит
12
0
5
0

Заболевание органов сердца
Фибрилляция предсердий
4
4
2
1

Желудочно-кишечные расстройства
Боль в животе
8
4
8
1

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Мышечные спазмы
19
0
3
0

* Включает различные термины побочных реакций.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ)

Данные, описанные ниже, отражают воздействие этого препарата в одноручном открытом клиническом исследовании (PCYC-1102-CA) и трех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA и CLL-3001) на пациентов с ХЛЛ или СЛЛ (общее количество случаев = 1278, из которых 668 пациентов получали лечение этим препаратом). PCYC-1102-CA включала 51 пациента с ранее леченным ХЛЛ/СЛЛ, PCYC-1112-CA включала 391 пациента с ранее леченным ХЛЛ или СЛЛ, рандомизированных к монотерапии ибрутинибом или офамуксумабом, PCYC-1115-CA включала 269 пациентов в возрасте 65 лет и старше, рандомизированных к монотерапии ибрутинибом или фенилбутиратом азелаиновой кислоты при ХЛЛ или Первичные пациенты SLL и CLL-3001 включали 578 ранее лечившихся пациентов с CLL или SLL, рандомизированных для получения ибрутиниба в комбинации с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в комбинации с бендамустином и ритуксимабом.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов с ХЛЛ или СЛЛ, получавших данный препарат в ходе испытаний PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA и CLL-3001, были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, боль в скелетных мышцах, тошнота, сыпь, синяки, усталость, лихорадка и кровотечения. 4-10% пациентов, получавших лечение данным препаратом в PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA и CLL-3001, прекратили лечение из-за побочных реакций, которые включали инфекционную пневмонию, кровотечение, фибрилляцию предсердий, кожную сыпь и нейтропению (по 1%). Примерно у 6% пациентов доза была снижена из-за побочных реакций.

Испытание PCYC-1102-CA

Частота возникновения побочных реакций и аномальных лабораторных тестов у пациентов с ранее леченным ХЛЛ или СЛЛ, получавших 420 мг данного препарата ежедневно в качестве монотерапии в рамках испытания ХЛЛ или СЛЛ (N=51) при частоте возникновения ≥ 10% (медиана продолжительности лечения 15,6 месяцев), представлена в таблицах 4 и 5.

Таблица 4: Негематологические побочные реакции, возникшие у ≥ 10% пациентов с ХЛЛ или СЛЛ в испытании PCYC-1102-CA (N=51)

Система организма
Побочные реакции
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Расстройства желудочно-кишечного тракта
Диарея
59
4

Запор
22
2

Тошнота
20
2

Мукозит ротовой полости
20
0

Рвота
18
2

Боль в животе
14
0

Несварение желудка
12
0

Инфекции и инфекционные заболевания
Инфекция верхних дыхательных путей
47
2

Синусит
22
6

Кожные инфекции
16
6

Инфекционная пневмония
12
10

Инфекции мочевыводящих путей
12
2

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Усталость
33
6

Лихорадка
24
2

Периферический отек
22
0

Слабость
14
6

Озноб
12
0

Нарушения кожи и подкожной клетчатки
Синяки и отеки
51
2

Сыпь
25
0

Синяки
16
0

Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания
Кашель
22
0

Боль в ротоглотке
14
0

Затрудненное дыхание
12
0

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Боль в скелетных мышцах
25
6

Боль в суставах
24
0

Мышечные спазмы
18
2

Все виды неврологических расстройств
Головокружение
20
0

Головная боль
18
2

Нарушения обмена веществ и питания
Потеря аппетита
16
2

Доброкачественные, злокачественные и опухоли неизвестной природы
Вторичное злокачественное новообразование*
12 *
0

Сосудистые и лимфоваскулярные заболевания
Гипертония
16
8

*1 пациент умер от гистиоцитарной саркомы.
Таблица 5: Возникновение *гемоглобиновой, тромбоцитарной или нейтропении во время лечения у пациентов с ХЛЛ или СЛЛ в испытании PCYC-1102-CA (N = 51)

Процент пациентов (N = 51)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Тромбоцитопения
69
12

Нейтропения
53
26

Снижение гемоглобина
43
0

* На основании лабораторных измерений (по критериям Международной рабочей группы по хроническому лимфоцитарному лейкозу [IWCLL]) и побочных эффектов.
Испытание PCYC-1112-CA
В таблицах 6 и 7 описаны побочные реакции и аномальные лабораторные анализы после лечения данным препаратом ранее леченных пациентов с ХЛЛ или СЛЛ в испытании PCYC-1112-CA, при средней продолжительности воздействия 8,6 месяца и 5,3 месяца для данного препарата и офамустаба, соответственно.
Таблица 6: Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 10% пациентов в группе лечения данным препаратом и по крайней мере на 2% превышающие таковые в контрольной группе в испытании PCYC-1112-CA

Система организма

Побочные реакции
Этот продукт

(N = 195)
Офамустаб

(N = 191)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Диарея
48
4
18
2

Тошнота
26
2
18
0

Мукозит полости рта*
17
1
6
1

Запор
15
0
9
0

рвота
14
0
6
1

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Лихорадка
24
2
15
1

Инфекции и инфекционные заболевания

Инфекции верхних дыхательных путей
16
1
11
2

Инфекционная пневмония*
15
10
13
9

Синусит*
11
1
6
0

Инфекция мочевыводящих путей
10
4
5
1

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Сыпь*
24
3
13
0

синяки
14
0
1
0

синяк*
12
0
1
0

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Боль в скелетных мышцах*
28
2
18
1

Боль в суставах
17
1
7
0

Все виды неврологических расстройств

Головная боль
14
1
6
0

Головокружение
11
0
5
0

Все виды травм, отравлений и хирургических осложнений

Ушибы
11
0
3
0

Заболевания органов зрения

Затуманенное зрение
10
0
3
0

Если у испытуемого было несколько событий в рамках конкретного термина ДОПОГ, они учитывались только один раз в рамках этого термина ДОПОГ.

В этой группе продуктов системы организма и отдельные термины ADR перечислены в порядке убывания частоты.

* Включены несколько условий ADR.
Таблица 7: Возникновение *гемоглобина, тромбоцитопении или нейтропении во время лечения в испытании PCYC-1112-CA

данный продукт

(N = 195)
Офамустаб

(N = 191)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Нейтропения
51
23
57
26

Тромбоцитопения
52
5
45
10

Снижение гемоглобина
36
0
21
0

* На основании лабораторных измерений (по критериям IWCLL)
Испытание PCYC-1115-CA
В таблице 8 ниже описаны побочные эффекты лечения данным препаратом в испытании PCYC-1115-CA (медиана продолжительности воздействия составила 17,4 месяца). Медиана продолжительности воздействия бензоата азелаиновой кислоты составила 7,1 месяца.

Таблица 8: Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 10% пациентов в группе лечения данным препаратом в испытании PCYC-1115-CA и не менее 2% в контрольной группе

Система организма

Побочные реакции
Этот продукт

(N = 135)
Бензоат азелаиновой кислоты

(N = 132)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Диарея
42
4
17
0

Мукозит полости рта*
14
1
4
1

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Боль в скелетных мышцах*
36
4
20
0

Боль в суставах
16
1
7
1

Мышечные спазмы
11
0
5
0

Заболевания органов зрения

Сухой глаз
17
0
5
0

Повышенное разрывание
13
0
6
0

Затуманенное зрение
13
0
8
0

Снижение зрительной чувствительности
11
0
2
0

Нарушения кожи и подкожной клетчатки

сыпь*
21
4
12
2

синяк*
19
0
7
0

Инфекции и инфекционные заболевания

Кожные инфекции*
15
2
3
1

Инфекционная пневмония*
14
8
7
4

Инфекция мочевыводящих путей
10
1
8
1

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель
22
0
15
0

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Периферический отек
19
1
9
0

Лихорадка
17
0
14
2

Заболевания сосудов и лимфатических сосудов

Гипертония*
14
4
1
0

Все виды неврологических расстройств

Головная боль
12
1
10
2

Если у субъектов было несколько событий по определенному термину ДОПОГ, они учитывались только один раз по этому термину ДОПОГ.

В этой группе продуктов системы организма и отдельные термины ADR перечислены в порядке убывания частоты.

*Включались несколько терминов ADR.
Испытание CLL-3001
В таблице 9 описаны АДР у пациентов с ранее леченным ХЛЛ или СЛЛ в исследовании CLL-3001, которые получали либо данный препарат в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, либо плацебо в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, с медианой продолжительности воздействия 14,7 месяцев и 12,8 месяцев в группах препарата и плацебо, соответственно.
Таблица 9: Нежелательные реакции, о которых сообщили ≥ 10% пациентов в группе лечения данным препаратом и по крайней мере на 2% больше, чем в контрольной группе в испытании CLL-3001

Система организма

Побочные реакции
Бенадрил + БР

(N = 287)
Плацебо + БР

(N = 287)

Все классы

(%)
3 или 4 класс

(%)
Все уровни

(%)
Уровень 3 или 4

(%)

Болезни крови и лимфатической системы

Нейтропения
66
61
60
55

Тромбоцитопения
34
16
26
16

Нарушения кожи и подкожной клетчатки

Сыпь*
32
4
25
1

синяк*
20
<1
8
<1

Расстройства желудочно-кишечного тракта

Диарея
36
2
23
1

Боль в животе
12
1
8
<1

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Боль в скелетных мышцах*
29
2
20
0

Мышечные спазмы
12
<1
5
0

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Лихорадка
25
4
22
2

Заболевания сосудов и лимфатических сосудов

Кровотечение*
19
2
9
1

Гипертония*
11
5
5
2

Инфекционные и инвазионные заболевания

Бронхит
13
2
10
3

Кожные инфекции*
10
3
6
2

Нарушения обмена веществ и питания

Гиперурикемия
10
2
6
0

BR: бендамустин и ритуксимаб

Системы организма и отдельные термины ADR перечислены в порядке убывания частоты встречаемости в группе лечения данным препаратом.

* Включены несколько условий ADR.

Для частот более 0 и менее 0,5% используйте <1 для обозначения.

Различные степени фибрилляции предсердий возникали у 7% и 2% пациентов, получавших данный препарат в комбинации с бендамустином и ритуксимабом или плацебо в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, соответственно, при этом частота возникновения фибрилляции предсердий 3 и 4 степени составила 3% и 1%, соответственно.

Другие важные побочные реакции

Диарея

Частота возникновения диареи (любой степени) у пациентов, получавших данный препарат, составила 43% (диапазон: 36-59%). Диарея 2 и 3 степени встречалась у 9% (диапазон: 3-14%) и 3% (диапазон: 0-5%) пациентов, получавших данный препарат, соответственно. Медиана времени до первого появления диареи (любой степени) составила 10 дней (диапазон: 0-627 дней), а медиана времени до первого появления диареи 2 и 3 степени — 39 дней (диапазон: 1-719 дней) и 74 дня (диапазон: 3-627 дней), соответственно. К моменту проведения анализа 82% пациентов, сообщивших о диарее, выздоровели, 1% частично улучшили состояние, а 17% не сообщили об улучшении. Медиана времени от начала заболевания до выздоровления или улучшения состояния при диарее (любой степени) составила 5 дней (диапазон: 1-418 дней) и была одинаковой для диареи 2 и 3 степени. Менее 1% пациентов прекратили лечение данным препаратом из-за диареи.

Нарушения зрения

Помутнение зрения и снижение остроты зрения наблюдалось примерно у 10% пациентов, получавших данный препарат (любая степень; степень 1 — 9%, степень 2 — 2%). Медиана времени до первого из этих событий составила 85 дней (диапазон: 1-414 дней). Из тех, у кого были нарушения зрения, 61% были вылечены, а 38% не сообщили об улучшении к моменту анализа. Медиана времени от события до выздоровления или улучшения составила 29 дней (диапазон: 1-335 дней).

Опыт клинических исследований у китайских пациентов

Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование III фазы, сравнивающее этот препарат с ритуксимабом (PCI-32765CLL3002), было проведено среди 160 ранее леченных пациентов с ХЛЛ или СЛЛ (включая 36 пациентов с 17p-дефицитным ХЛЛ). Пациенты были случайным образом распределены для получения либо этого препарата, либо ритуксимаба в соотношении 2:1, причем 82% пациентов были зарегистрированы в Китае.

Нежелательные реакции и лабораторные отклонения, описанные в таблицах 10 и 11 ниже, отражают данные по безопасности 128 китайских пациентов в исследовании PCI-32765CLL3002 с медианой продолжительности приема 12,6 и 4,6 месяцев для данного препарата и ритуксимаба соответственно.

Таблица 10: Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥10% китайских субъектов в лечебной группе исследования PCI-32765CLL3002 и по крайней мере на 5% превышающие таковые в контрольной группе

Этот продукт
Ритуксимаб

(N = 86)
(N = 42)

Все классы
3 или 4 класс
Все классы
3 или 4 класс

(%)
(%)
(%)
(%)

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Диарея
25 (29.1)
2 (2.3)
3 (7.1)
0

Мукозит* полости рта
14 (16.3)
1 (1.2)
1 (2.4)
0

Инфекционные и инвазионные заболевания

Инфекционная пневмония*
22 (25.6)
17 (19.8)
7 (16.7)
4 (9.5)

Инфекции верхних дыхательных путей
20 (23.3)
6 (7.0)
4 (9.5)
1 (2.4)

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Сыпь*
20 (23.3)
1 (1.2)
4 (9.5)
0

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель
19 (22.1)
1 (1.2)
2 (4.8)
0

Болезни крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения
15 (17.4)
5 (5.8)
1 (2.4)
0

Лейкоцитоз
12 (14.0)
12 (14.0)
0
0

Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата

Усталость
13 (15.1)
0
3 (7.1)
0

Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Боль в скелетных мышцах*
13 (15.1)
0
0
0

Различные тесты

Повышенное количество лимфоцитов
10 (11.6)
8 (9.3)
0
0

Повышение лактатдегидрогеназы в крови
9 (10.5)
2 (2.3)
1 (2.4)
0

Нарушения со стороны уха и вагуса

Головокружение
9 (10.5)
0
0
0

В этой группе продуктов системы организма и отдельные термины ADR перечислены в порядке убывания частоты.

*Включались несколько терминов ADR.

Таблица 11: *Гемоглобин, тромбоциты или нейтропения во время лечения у китайских субъектов в испытании PCI-32765CLL3002

Данный продукт (N=86)
Ритуксимаб (N=42)

Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3 или 4 (%)

Нейтропения
62.8
37.2
54.8
33.3

Тромбоцитопения
65.1
15.1
45.2
9.5

Снижение гемоглобина
46.5
1.2
26.2
0

* На основании лабораторных измерений (по критериям IWCLL).

Постмаркетинговый опыт
Во время приема препарата после утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Учитывая, что данная побочная реакция возникла в результате спонтанных сообщений и размер популяции сообщавших о ней неизвестен, невозможно достоверно оценить ее частоту или определить причинно-следственную связь между побочной реакцией и воздействием препарата.

Нарушения гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность (включено множество терминов)

Респираторные заболевания: интерстициальная болезнь легких (включая события с летальным исходом) (включает несколько терминов)

Нарушения метаболизма и питания: синдром лизиса опухоли (см. [Предостережение])

Нарушения иммунной системы: тахифилаксия, ангионевротический отек, крапивница

Нарушения кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона (ССД), ломкость ногтей

Противопоказания]

Данный препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ибрутинибу или вспомогательным веществам (например, тахифилаксия и тахифилактоподобные реакции).

[Меры предосторожности

Кровотечение

У пациентов, получавших данный препарат, случались смертельные кровотечения. Кровотечения ≥ 3 степени (внутричерепное кровоизлияние [включая субдуральную гематому], желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и послеоперационное кровотечение) произошли у 6% пациентов. Кровотечения различной степени выраженности, включая синяки и кровоподтеки, имели место примерно у половины пациентов, получавших лечение данным препаратом.

Механизмы возникновения кровотечений до конца не изучены.

Данный препарат может повысить риск кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию, поэтому пациентов следует наблюдать на предмет признаков кровотечения. Исследования 2 и 3 фазы данного препарата не включали пациентов, которым требовалось лечение варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не должны использоваться в сочетании с этим препаратом. По возможности избегайте приема таких добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. В исследовании функции тромбоцитов in vitro наблюдалось ингибирование ибрутинибом агрегации тромбоцитов, вызванной коллагеном.

Прием препарата следует приостановить как минимум на 3-7 дней до и после операции, в зависимости от типа хирургического вмешательства и риска кровотечения (см. [клинические исследования]).

Инфекции

При лечении данным препаратом возникали смертельные и несмертельные инфекции. ≥ Инфекции 3-й степени встречались у 14-29% пациентов (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Профилактика на основе стандартной терапии должна быть рассмотрена для пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и пневмония Pneumocystis carinii pneumonia (PJP) возникали у пациентов, получавших данный препарат. Оцените состояние пациента на предмет лихорадки и инфекции и проведите соответствующее лечение.

Гемоцитопения

У пациентов, получавших монотерапию данным препаратом, во время лечения наблюдалась гемоцитопения 3 или 4 степени, включая нейтропению (диапазон: 13-29%), тромбоцитопению (диапазон: 5-17%) и анемию (диапазон: 0-13%), согласно результатам лабораторных исследований.

Контролируйте полный анализ крови раз в месяц.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось об интерстициальном заболевании легких у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Наблюдайте за пациентами на предмет легочных симптомов, указывающих на интерстициальное заболевание легких. При появлении симптомов приостановите лечение данным продуктом для проведения соответствующего лечения интерстициального заболевания легких. Если симптомы сохраняются, рассмотрите риск пользы от лечения данным препаратом и внесите соответствующие коррективы в дозу.

Сердечные аритмии

Фибрилляция предсердий, трепетание предсердий и желудочковая тахикардия были зарегистрированы в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях при применении ибрутиниба (0,7%), особенно у пациентов с факторами сердечного риска, гипертонией, острой инфекцией и предыдущей историей фибрилляции предсердий. Все случаи с побочными явлениями в виде желудочковой тахикардии имели сопутствующие факторы, которые могли способствовать развитию события, такие как история сердечных заболеваний, комбинированный прием лекарств или другие факторы риска. Нет положительных доказательств того, что ибрутиниб может вызвать внезапную необъяснимую смерть. Все пациенты должны находиться под регулярным клиническим наблюдением на предмет развития аритмий. Пациенты с симптомами аритмии или новым появлением одышки, головокружения или обморока должны быть клинически обследованы, и при необходимости должна быть проведена электрокардиограмма (ЭКГ).

Пациентам с признаками и/или симптомами желудочковой тахикардии следует приостановить прием препарата и провести полную оценку клинической пользы/риска перед возможным возобновлением терапии.

Пациенты с предсуществующей фибрилляцией предсердий, требующей антикоагуляции, должны рассмотреть возможность лечения КЛЛ другим препаратом. Пациенты, у которых во время лечения данным препаратом развивается фибрилляция предсердий, должны быть полностью обследованы на предмет риска тромбоэмболических заболеваний. Для пациентов, которые оцениваются как пациенты высокого риска и не подходят для лечения, кроме данного продукта, следует рассмотреть возможность проведения антикоагулянтной терапии под строгим наблюдением.

Застой лейкоцитов

Сообщалось о единичных случаях застоя лейкоцитов у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (>400 000/мкл) может увеличить риск. Рассмотрите возможность отказа от этого продукта. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Проведите поддерживающую терапию, включая гидратацию и/или удаление лейкоцитов, в зависимости от клинической картины.

Гипертония

У пациентов, принимающих данный препарат, наблюдалась гипертензия (диапазон: 6-17%) с медианным временем возникновения 4,6 месяца (диапазон: 0,03-22 месяца). Наблюдайте за пациентами на предмет вновь возникшей гипертонии или гипертонии, которая не контролируется должным образом после начала приема данного препарата. Откорректируйте существующие антигипертензивные препараты и/или начните антигипертензивную терапию, если это необходимо.

Вторичные злокачественные опухоли

У пациентов, получавших лечение этим препаратом, были другие злокачественные опухоли (диапазон: 3-16%), включая не кожные раки (диапазон: 1-4%). Наиболее распространенными вторичными злокачественными опухолями были немеланомные раки кожи (диапазон: 2-13%). На основании сводного анализа рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL-3001 и MCL-3001) частота возникновения немеланомного рака кожи составила 6% в группе лечения препаратом и 3% в группе контроля.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о небольшом количестве синдромов лизиса опухоли при лечении данным препаратом. Необходимо оценить исходный риск (например, высокая опухолевая нагрузка) и принять соответствующие меры предосторожности. Внимательно наблюдайте за пациентами и проводите соответствующее лечение.

Реактивация вируса гепатита В

В ходе клинических испытаний и постмаркетинговых наблюдений ибрутиниба сообщалось о случаях реактивации гепатита В. Реактивация вируса гепатита В в клинических исследованиях, спонсируемых компанией, была единичной (0,2%). В этих клинических испытаниях пациенты с активным гепатитом В были исключены. Поэтому влияние ибрутиниба на реактивацию вируса гепатита В в настоящее время не определено. Статус вируса гепатита В (HBV) должен быть определен до начала лечения данным препаратом. Если у пациента положительный результат теста на инфекцию HBV, рекомендуется консультация с врачом, специализирующимся в области лечения гепатита B. Если у пациента положительный результат серологического теста на гепатит В, перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологом, и пациент должен находиться под наблюдением и контролем в соответствии с местными медицинскими стандартами для предотвращения рецидива гепатита В.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Усталость, головокружение и слабость были зарегистрированы у некоторых пациентов, использующих этот препарат, и их следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Хранить в недоступном для детей месте.

Для беременных и кормящих женщин

Беременность и токсичность для эмбриона и плода

Результаты исследований на животных показывают, что данный препарат, как ингибитор киназы, может нанести вред плоду. В исследованиях репродукции на животных беременные крысы и кролики, получавшие ибрутиниб в период органогенеза, вызывали эмбрио-фетальную токсичность, включая пороки развития, когда воздействие достигало 2-20-кратной клинической дозы (420-560 мг ежедневно). Женщинам рекомендуется избегать беременности во время приема данного препарата и в течение 1 месяца после прекращения лечения. Если данный продукт используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема данного продукта, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода (см. раздел [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ] о применении в особых группах населения).

Фоновые оценки риска основных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестны.

Лактация

Нет информации о том, выделяются ли ибрутиниб и его метаболиты через человеческое молоко и могут ли они повлиять на грудных детей или лактацию.

Поскольку многие препараты могут выделяться в грудное молоко и поскольку данный препарат может вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения данным препаратом.

Применение у детей

Безопасность и эффективность данного препарата для педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование]

В клинических исследованиях данного препарата приняли участие 905 пациентов, 62% из которых были в возрасте ≥65 лет и 21% — в возрасте ≥75 лет. Различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами в целом не наблюдалось. Анемия (все степени) и инфекционная пневмония класса ≥3 чаще возникали у пожилых пациентов, получавших данный препарат.

[Лекарственное взаимодействие].
ингибиторы CYP3A
Ибрутиниб в основном метаболизируется ферментом цитохрома P450 3A (CYP3A).

У здоровых людей Cmax и AUC ибрутиниба увеличивались в 29 раз и 24 раза, соответственно, при совместном приеме с мощным ингибитором CYP3A кетоконазолом. Самая высокая доза ибрутиниба в клинических испытаниях составляла 12,5 мг/кг (фактическая доза 840 — 1400 мг), назначаемая в течение 28 дней. AUC для однократной дозы составила 1445 ± 869 нг ⋅ ч/мл, что примерно на 50% выше, чем AUC в стационарном состоянии при самой высокой указанной дозе (560 мг).

Избегайте сочетания данного препарата с сильнодействующими или умеренно сильнодействующими ингибиторами CYP3A. При краткосрочном применении сильнодействующих ингибиторов CYP3A (например, противогрибковых препаратов и антибиотиков [например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин], принимаемых в течение 7 дней или менее) следует прервать лечение данным препаратом на время применения ингибитора. Избегайте комбинированного применения с сильнодействующими ингибиторами CYP3A, требующими длительного приема. Если необходимо использовать ингибитор CYP3A промежуточного действия, уменьшите дозу данного препарата до 140 мг на время действия ингибитора. При сочетании с мощным или ингибитором CYP3A4 промежуточного действия следует более тщательно отслеживать признаки токсичности (см. [ДОЗА]). При сочетании с мягкими ингибиторами коррекции дозы не требуется.

Избегайте употребления грейпфрута и севильских апельсинов, которые содержат компоненты промежуточных ингибиторов CYP3A, во время лечения данным препаратом (см. [Дозировка] и [Фармакокинетика]).
Индукторы CYP3A
Значения Cmax и AUC ибрутиниба снижаются примерно в 13 раз и 10 раз, соответственно, при одновременном приеме препарата с мощным индуктором CYP3A рифампицином.

Избегайте совместного применения с сильными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и онихомицином). Рассмотрите альтернативные препараты с более слабой индукцией CYP3A (см. [Фармакокинетика]).

Препараты, которые могут изменять концентрацию в плазме крови из-за ибрутиниба

Чтобы минимизировать возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) не следует применять по крайней мере в течение 6 часов до или после приема данного препарата. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и увеличивать опосредованный BCRP печеночный эффлюкс метаболизированных препаратов, таких как расулвастатин.

[Передозировка наркотиков].

Специфический опыт лечения передозировки ибрутинибом отсутствует. У 1 здорового человека после приема 1680 мг этого препарата развилось обратимое повышение печеночных ферментов (АСТ и АЛТ) 4 класса. Пациенты, принявшие больше рекомендованной дозы этого продукта, находятся под тщательным наблюдением и получают соответствующую поддерживающую терапию.

[Клиническое испытание].

Лимфома из рукавных клеток

Испытание PCYC-1104-CA

В открытом, многоцентровом, одноручном исследовании (PCYC-1104-CA) оценивалась безопасность и эффективность этого препарата у 111 пациентов с МКЛ, получавших как минимум одно предыдущее лечение. Средний возраст пациентов составил 68 лет (диапазон: 40-84 года), 77% были мужчинами и 92% — выходцами с Кавказа. В исходном состоянии 89% пациентов имели исходный балл по шкале ECOG 0 или 1. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 42 месяца, а медиана количества предшествующих процедур — 3 (диапазон: 1-5 процедур), из них 11% пациентов получили предшествующую трансплантацию стволовых клеток. При скрининге у 39% пациентов была хотя бы одна опухоль ≥ 5 см, у 49% — инфильтрация костного мозга и у 54% — экстранодальная инфильтрация.

Пациенты получали 560 мг этого препарата перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Ремиссия опухоли оценивалась в соответствии с пересмотренными критериями Международной рабочей группы (IWG) для неходжкинской лимфомы (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании была общая частота ремиссии (ORR), оцененная исследователями. Ремиссии после приема этого препарата показаны в таблице 12.
Таблица 12: Общая частота ремиссии (ORR) и продолжительность ремиссии (DOR) у пациентов с МКЛ по оценке исследователя

Общее количество (N=111)

Общая частота ремиссии (%)
65.8

95% доверительный интервал (%)
(56.2, 74.5)

Полная ремиссия (%)
17.1

Частичная ремиссия (%)
48.6

Медиана продолжительности ремиссии в месяцах (95% доверительный интервал)
17,5 (15,8, не достигнуто)

Результаты визуализации были независимо рассмотрены и интерпретированы Независимым комитетом по пересмотру (IRC). Обзор IRC показал, что ОРР составил 69%.

Медиана времени до ремиссии составила 1,9 месяца.

Лимфоцитоз

В исследовании MCL у 33% пациентов после начала приема препарата наблюдалось временное увеличение количества лимфоцитов (т.е. ≥ 50% от исходного уровня и выше абсолютного количества лимфоцитов 5000/мкл). Лимфоцитоз возникал только в первые несколько недель лечения, а среднее время до его разрешения составило 8 недель.

Испытание MCL-3001

Рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы MCL-3001 оценивало безопасность и эффективность данного препарата у пациентов с МКЛ, получивших как минимум одно предыдущее лечение, и включало 280 испытуемых. Субъекты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо 560 мг перорально один раз в день в течение 21 дня, либо темсиролимуса 175 мг внутривенно в дни 1, 8 и 15 цикла 1, затем 75 мг внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла. Лечение продолжалось в обеих группах до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Средний возраст составил 68 лет (диапазон: 34-88), из них 74% были мужчинами и 87% — выходцами с Кавказа. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 43 месяца, а медиана количества предшествующих курсов лечения — 2 (диапазон: 1-9), включая 51% предшествующей высокодозной химиотерапии, 18% предшествующего бортезомиба, 5% предшествующего леналидомида и 24% предшествующей трансплантации стволовых клеток. На исходном уровне 53% пациентов имели большие опухоли (≥5 см), 21% — упрощенную оценку высокого риска по шкале MIPI, 60% — заболевание внелимфатических узлов и 54% — инфильтрацию костного мозга при скрининге.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась IRC в соответствии с пересмотренными критериями Международной рабочей группы (IWG) для неходжкинской лимфомы (НХЛ). Результаты эффективности исследования MCL3001 представлены в таблице 13, а кривая Каплана-Мейера для PFS показана на рисунке 1.

Таблица 13: Результаты эффективности у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным МКЛ (исследование MCL3001)

Конечная точка
Этот продукт

N = 139
Темсиролимус

N = 141

Выживаемость без прогрессированияа

Медиана выживаемости без прогрессирования (95% ДИ) (месяцев)
14,6 (10,4, НЕ)
6.2 (4.2, 7.9)

HR = 0,43 [95% CI:0,32, 0,58]

Общая частота ремиссии (%)
71.9
40.4

p-value
p < 0.0001 оценка IRC. Только у небольшой части пациентов, получавших данный препарат, наблюдалось клинически значимое ухудшение симптомов лимфомы по сравнению с темсиролимусом (27% против 52%), и данный препарат медленнее ухудшал симптомы по сравнению с темсиролимусом (HR 0,27, p<0,0001). Рисунок 1: Кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования в испытании MCL-3001 (популяция ITT) Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) Одно неконтролируемое исследование и три рандомизированных контролируемых исследования подтвердили безопасность и эффективность этого препарата при лечении пациентов с ХЛЛ/ХЛЛ. Испытание PCYC-1102-CA В открытом многоцентровом исследовании приняли участие 48 пациентов с ХЛЛ. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон: 37-82 года), из них 71% были мужчинами и 94% - европеоидами. У всех пациентов исходный балл физического статуса по шкале ECOG был 0 или 1. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 80 месяцев, а медиана количества предыдущих курсов лечения - 4 (диапазон: 1-12). На исходном уровне у 46% пациентов была хотя бы одна опухоль ≥5 см. 420 мг этого препарата назначались перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности. Независимый комитет по пересмотру оценивал ОРР и ДОР в соответствии с пересмотренными критериями IWG CLL. Было достигнуто 58,3% (95% ДИ: 43,2%, 72,4%) ОРР, оба в стадии частичной ремиссии. Ни один пациент не достиг полной ремиссии. Диапазон ДОР составил 5,6-24,2+ месяцев. Медиана ДОР не была достигнута. Испытание PCYC-1112-CA Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование III фазы данного препарата в сравнении с контролем овальбумина у пациентов с ХЛЛ или СЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы, одна из которых получала данный препарат в суточной дозе 420 мг до прогрессирования заболевания или непереносимости токсичности, а другая группа получала офамустаб в начальной дозе 300 мг, затем еженедельно по 2000 мг через 1 неделю приема в общей сложности 7 доз, затем по 4 дозы каждые 4 недели в общей сложности 4 дозы. 57 пациентов, рандомизированных на Пациенты, получавшие офамустаб, были переведены на прием этого препарата после прогрессирования заболевания. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон: 30-88 лет), из них 68% были мужчинами и 90% - европеоидами. Все пациенты имели исходный балл физического статуса по шкале ECOG 0 или 1. В исследование были включены 373 пациента с ХЛЛ и 18 пациентов с СЛЛ. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 91 месяц, а медиана количества предыдущих курсов лечения - 2 (диапазон: 1-13). В исходном состоянии 58% пациентов имели по крайней мере одну опухоль размером ≥ 5 см. 32% пациентов имели делецию 17p. Результаты эффективности испытания PCYC-1112-CA представлены в таблице 14, а кривые Каплана-Мейера для PFS и OS, оцененные Независимым комитетом по пересмотру (IRC) в соответствии с критериями IWCLL, показаны на рисунках 2 и 3 соответственно. Таблица 14: Результаты эффективности испытания PCYC-1112-CA Конечная точка Эта группа продуктов N=195 Группа офамустаба N = 196 Выживаемость без прогрессированияЬ Количество событий (%) 35 (17.9) 111 (56.6) Прогрессирование заболевания 26 93 Смерти 9 18 Медиана (95% доверительный интервал), месяцы Не достигнуто 8.1 (7.2, 8.3) Отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.22 (0.15, 0.32) Общая выживаемостьа Количество смертей (%) 16 (8.2) 33 (16.8) Отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.43 (0.24, 0.79) Общий показатель ремиссииЬ 42.6% 4.1% a Медиана OS не достигнута ни в одной из групп b Оценено IRC. Все пациенты достигли частичной ремиссии; полной ремиссии пока не достиг ни один пациент. Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования (популяция ITT) в испытании PCYC-1112-CA месяц Офамустаб Капсулы ибрутиниб Капсулы ибрутиниб Офамустаб Количество людей в группе риска Рисунок 3: Кривые Каплана-Мейера для общей выживаемости (популяция ITT) в испытании PCYC-1112-CA месяц Капсулы ибрутиниб Орфальмумаб Количество людей в группе риска Офамустаб Капсулы ибрутиниб Испытание PCYC-1112-CA имело ХЛЛ/ХЛЛ с делецией 17p В испытании PCYC-1112-CA приняли участие 127 пациентов с ХЛЛ/СЛЛ с делецией 17p. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон: 30-84 года), из которых 62% были мужчинами, а 88% - европеоидами. Все пациенты имели исходный балл ECOG 0 или 1. PFS и ORR были оценены IRC. Результаты эффективности для пациентов с ХЛЛ/СЛЛ с делецией 17p представлены в таблице 15. Таблица 15: Результаты эффективности для пациентов с ХЛЛ/ХЛЛ с делецией 17p в испытании PCYC-1112-CA Конечная точка Эта группа продуктов N=63 Группа офамустаба N = 64 Выживаемость без прогрессирования Количество событий (%) 16 (25.4) 38 (59.4) Прогрессирование заболевания 12 31 События, связанные со смертью 4 7 Медиана (95% доверительный интервал), месяцы Не достигнуто 5.8 (5.3, 7.9) Отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.25 (0.14, 0.45) Общая частота ремиссииа 47.6% 4.7% a Оценивается IRC. Все пациенты достигли частичной ремиссии; полной ремиссии пока не достиг ни один пациент. Испытание CLL-3001 Рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование фазы 3 данного препарата в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (BR) в сравнении с плацебо в комбинации с BR у пациентов с ранее леченным ХЛЛ/СЛЛ. Пациенты (n = 578) были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо данного препарата (420 мг ежедневно), либо плацебо в комбинации с BR до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Все пациенты получали БР в течение максимум 6 циклов (по 28 дней каждый). Бендамустин вводился в виде внутривенной инфузии 70 мг/м2 в течение 30 минут в дни 2 и 3 для цикла 1 и дни 1 и 2 для циклов 2 - 6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м2 в день 1 первого цикла и 500 мг/м2 в день 1 циклов со 2 по 6. Средний возраст пациентов составил 64 года (диапазон: 31 - 86 лет), 66% были мужчинами и 91% - белыми. У всех пациентов исходный балл физического статуса по шкале ECOG был 0 или 1. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 5,9 лет, а медиана количества предшествующих процедур - 2 (диапазон: 1 - 11). В исходном состоянии 56% пациентов имели по крайней мере одну опухоль размером 5 см, а 26% - делецию 11q. Результаты эффективности исследования CLL-3001 представлены в таблице 16. Кривые Каплана-Майера для PFS показаны на рисунке 4. Таблица 16: Результаты эффективности испытания CLL-3001 Конечная точка Этот продукт + группа BR N=289 Группа плацебо + БР N=289 Выживаемость без прогрессированияа Количество событий (%) 56 (19.4) 183 (63.3) Медиана (95% ДИ) Не достигнуто 13.3 (11.3, 13.9) HR (95% CI) 0.20 (0.15, 0.28) Общая частота ремиссииа 82.7% 67.8% a Полная ремиссия была достигнута у 24 человек (8,3%) в группе бензедрин + БР и у 6 человек (2,1%) в группе плацебо + БР, по оценке МРК. BR = бендамустин против ритуксимаба; CI = доверительный интервал; HR = коэффициент опасности. Рисунок 4: Кривые Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования (популяция ITT) в испытании CLL-3001 Лимфоцитоз В исследовании CLL у 66% пациентов, принимавших этот препарат, наблюдалось повышенное количество лимфоцитов (т.е. увеличение на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем и выше абсолютного количества лимфоцитов 5000/мкл). Только лимфоцитоз возник в течение первого месяца лечения, а среднее время до его разрешения составило 14 недель (диапазон: 0,1-104 недели). При применении данного препарата в сочетании с химиотерапией частота развития лимфоцитоза составила 7% и 6% для данного препарата в сочетании с бендамустином и ритуксимабом против плацебо в сочетании с бендамустином и ритуксимабом, соответственно. Азиатско-Тихоокеанское клиническое исследование PCI-32765CLL3002 Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование III фазы, сравнивающее данный препарат с ритуксимабом у пациентов с ранее леченным ХЛЛ или СЛЛ. Пациенты (N = 160) были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо данного препарата (420 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности), либо ритуксимаба (начальная доза 375 мг/м2 с коррекцией дозы до 500 мг/м2 каждые 2 недели в течение 3 доз после 1 недели дозирования, затем 4 дозы каждые 4 недели в течение 4 доз). Шестнадцать пациентов (30%) в группе ритуксимаба перешли на прием этого препарата после прогрессирования заболевания. Средний возраст составил 66 лет (диапазон: 21-87 лет), 71% - мужчины, 85% - китайские пациенты. Все пациенты имели исходный балл физического статуса по шкале ECOG 0 или 1. Всего в исследование были включены 151 пациент с ХЛЛ и 9 пациентов с СЛЛ. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 41 месяц, а медиана количества предыдущих курсов лечения - 2 (диапазон: 1-14). В исходном состоянии 43,8% пациентов имели по крайней мере одну опухоль ≥5 см. 22,5% пациентов (36, включая 26 китайских пациентов) имели делецию 17p. Исследователи оценили выживаемость без прогрессирования (PFS) в соответствии с критериями IWCLL и показали примерно 80% снижение риска смерти или прогрессирования. Несмотря на перекрестное лечение, анализ общей выживаемости (OS) показал тенденцию к превосходству в группе препарата (отношение рисков [HR] = 0,45). Результаты эффективности этого исследования см. в Таблице 17. Таблица 17: Результаты эффективности в PCI32765CLL3002 Конечная точка Этот продукт N = 106 Ритуксимаб N = 54 Выживаемость без прогрессирования Количество событий (%) 20 (18.9) 28 (51.9) Отношение рисков (95% доверительный интервал) 0.197 (0.107, 0.364) Общая выживаемость Количество смертей (%) 12 (11.3) 9 (16.7) HR (95% доверительный интервал) 0.453 (0.183, 1.124) Общая частота ремиссии 45.3% 5.6% Общая частота ремиссии (включая частичную ремиссию с лимфоцитозом) 56.6% 5.6% Результаты PFS показали, что все анализы подгрупп (включая возраст, пол, стадию Rai при скрининге, устойчивость к пуриновой терапии, делецию 17p, исходный балл ECOG, количество предшествующих линий лечения и делецию 11q) дали результаты, согласующиеся с результатами анализа общей популяции: более длительная PFS в группе лечения ибрутинибом по сравнению с группой лечения ритуксимабом. [Фармакология и токсикология]. Фармакологические эффекты Ибрутиниб - это небольшой молекулярный ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона). Ибрутиниб ингибирует ферментативную активность BTK путем образования ковалентных связей с остатками цистеина в активном сайте BTK, сигнальной молекулы B-клеточного антигенного рецептора (BCR) и цитокиновых рецепторов, которые необходимы для миграции, хемотаксиса и адгезии B-клеток через активацию поверхностных рецепторов B-клеток. Неклинические исследования показали, что ибрутиниб подавляет пролиферацию и выживание злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и базальную адгезию in vitro. У пациентов с рецидивом В-клеточной лимфомы связывание активного сайта BTK в моноцитах периферической крови было выше 90% в течение 24 часов после приема ибрутиниба в дозах выше 2,5 мг/кг/сутки (≥175 мг/сутки при средней массе тела 70 кг и более). У здоровых людей ибрутиниб, принимаемый в 3 раза больше максимальной рекомендуемой дозы (1680 мг), не вызывал клинически значимого удлинения интервала QT. Токсикологические исследования Исследования канцерогенности ибрутиниба не проводились. Генотоксичность Результаты теста Эймса на ибрутиниб, теста на хромосомные аберрации в клетках CHO и микроядерного теста костного мозга мыши (при дозах до 2000 мг/кг) были отрицательными. Репродуктивная токсичность Ибрутиниб (100 мг/кг/день) вводили перорально в течение 4 недель до и во время спаривания у самцов крыс и в течение 2 недель до и во время спаривания у самок крыс, и вводили до конца теста у самцов и до 7 дня зачатия (GD7) у самок, не показав никакого эффекта на самцов и Результаты показали отсутствие влияния на фертильность или репродуктивную способность у самцов и самок крыс при дозах до 100 мг/кг (эквивалентно 16 мг/кг у человека). Пероральное введение ибрутиниба (10, 40 и 80 мг/кг/день) беременным крысам во время органогенеза плода показало, что ибрутиниб (80 мг/кг/день) вызывал пороки развития сердца и крупных сосудов, а также увеличивал резорбцию эмбриона и его постреанимационные потери у крыс. Воздействие ибрутиниба (80 мг/кг/день) на крыс примерно в 14 раз превышало воздействие пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) при дозе 560 мг/день и в 20 раз - пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ)/малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) или пациентов с макроглобулинемией Варфа (МГ) при дозе 420 мг/день. Ибрутиниб (40 мг/кг/день и выше) вызывал потерю веса у плодов крыс. Экспозиция ибрутиниба (40 мг/кг/день) у крыс примерно в 6 раз превышала экспозицию пациента с МКЛ при дозе 560 мг/день. Ибрутиниб (5, 15, 45 мг/кг/день) перорально вводили беременным кроликам в период органогенеза плода. Ибрутиниб (15 мг/кг/день и выше) вызывал сращение грудины у плодов кроликов. Ибрутиниб (45 мг/кг/день) вызывал повышенную скорость резорбции эмбрионов и постимплантационную потерю у кроликов. Воздействие ибрутиниба (15 мг/кг/день) на кроликов примерно в 2 раза превышало воздействие in vivo дозы 560 мг/день на пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и в 2,8 раза воздействие in vivo дозы 420 мг/день на пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ) или пациентов с макроглобулинемией Вартсе (МГ). [Фармакокинетика]. Поглощение Медиана Tmax при пероральном всасывании ибрутиниба составляет 1-2 часа. Экспозиция увеличивается по мере увеличения дозы до 840 мг. Устойчивая AUC (среднее ± стандартное отклонение) составила 953 ± 705 нг⋅ч/мл для пациентов, принимавших 560 мг, и 680 ± 517 нг⋅ч/мл для пациентов, принимавших 420 мг. Абсолютная биодоступность при пероральном всасывании составила 2,9% (90% ДИ=2,1- 3,9) у пациентов на голодном пайке (n=8) и 3,9 у сытых пациентов. 3,9), с удвоением поглощения в федеральном государстве. Максимальная концентрация (Cmax) ибрутиниба в крови увеличилась примерно в 2-4 раза, а значение AUC увеличилось примерно в 2 раза при приеме с пищей по сравнению с ночным голоданием. Распространение Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3%, без зависимости от концентрации в диапазоне 50-1000 нг/мл. Объем распределения (Vd) составлял 683 л, а стабильный кажущийся объем распределения (Vd,ss/F) составлял приблизительно 10 000 л. Метаболизм Метаболизм является основным путем выведения ибрутиниба. Ибрутиниб метаболизируется в основном через цитохром P450 CYP3A в различные метаболиты, небольшая часть метаболизируется через CYP2D6. Активный метаболит, PCI-45227, представляет собой дигидродиольное соединение, обладающее примерно 1/15 ингибирующей активности ибрутиниба, а соотношение основного метаболита, PCI-45227, и препарата-прототипа в устойчивом состоянии составляет 1-2,8. Ликвидация Внутривенный клиренс составил 62 л/ч и 76 л/ч в состоянии голодания и сытости, соответственно. Видимый пероральный клиренс составил приблизительно 2000 л/ч и 1000 л/ч в состоянии голодания и сытости, соответственно, что соответствует более высокому эффекту первого прохождения. Период полувыведения препарата ибрутиниб составляет 4-6 часов. Ибрутиниб (в основном в виде метаболитов) выводится главным образом через фекалии. После однократного перорального приема радиоактивного [14C]-ибутиниба здоровыми людьми примерно 90% радиоактивной дозы выводилось из организма в течение 168 часов, большая часть которой (80%) выводилась с калом и менее 10% с мочой. Прототип ибрутиниба в фекалиях составляет приблизительно 1% от экскреции радиоактивных меток, а в моче прототип ибрутиниба отсутствует, остальная часть является метаболитами. Возраст У пожилых пациентов (67-81 год) ожидаемое воздействие ибрутиниба на 14% выше. Корректировка дозы с учетом возраста не требуется. Пол Пол не влияет на системный клиренс ибрутиниба. Этническая принадлежность Была проведена оценка фармакокинетических свойств 20 китайских пациентов с рецидивом или рефрактерным ХЛЛ или СЛЛ в рамках азиатско-тихоокеанского исследования PCI-32765CLL3002. Параметры воздействия данного продукта на китайских испытуемых находились в пределах нормы по сравнению с другими популяциями. Повреждение почек Ибрутиниб не очищался преимущественно почками; выведение метаболитов с мочой составляло менее 10% от дозы. Клиренс креатинина (CrCL) > 25 мл/мин не влияет на воздействие данного продукта. Нет данных для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 25 мл/мин) или для пациентов на диализе. Повреждение печени Ибрутиниб метаболизируется в печени. В испытании на повреждение печени нераковые субъекты получали 140 мг этого продукта в качестве разовой дозы. По сравнению с субъектами с нормальной функцией печени, у пациентов с легким (n=6), умеренным (n=10) и тяжелым (n=8) поражением печени значения AUC после приема данного препарата увеличились в 2,7 раза, 8,2 раза и 9,8 раза соответственно. По сравнению с людьми с нормальной функцией печени, Cmax после приема данного препарата увеличилась в 5,2 раза, 8,8 раза и 7,0 раз у пациентов с легким, умеренным и тяжелым поражением печени, соответственно (см. раздел [Дозировка и применение] для особых групп населения). Лекарственное взаимодействие Одновременное применение ибрутиниба с ингибиторами CYP3A Последовательное исследование было проведено на 18 здоровых добровольцах в условиях голодания с однократным приемом 120 мг ибрутиниба в день 1 и однократным приемом 40 мг ибрутиниба и 400 мг кетоконазола в день 7 (один раз в день в дни 4-9). Кетоконазол увеличил Cmax и AUC ибутиниба в 29 раз и 24 раза соответственно после нормализации дозы. Результаты моделирования показывают, что прием ингибиторов CYP3A среднего действия (дилтиазема и эритромицина) в состоянии голодания приведет к 5-8-кратному увеличению AUC ибрутиниба. Одновременное применение ибрутиниба с индукторами CYP3A В исследовании лекарственного взаимодействия данные ПК показали, что рифампицин (мощный индуктор CYP3A) привел к 13-кратному и более чем 10-кратному снижению Cmax и AUC ибрутиниба, соответственно. Моделирование PBPK показало, что индуктор CYP3A среднего действия (эфавиренз) привел к 3-кратному снижению AUC ибрутиниба. Одновременное применение ибрутиниба с субстратами CYP Исследования in vitro показывают, что ибрутиниб (I/Ki < 0,07, рассчитанный по средней Cmax при приеме 560 мг) и PCI-45227 (I/Ki < 0,03) в клинических дозах вряд ли являются ингибиторами одного из основных CYP. Ибрутиниб и PCI-45227 являются слабыми индукторами изоферментов CYP450 in vitro. Одновременное применение ибрутиниба с субстратами транспортеров Исследования in vitro показали, что ибрутиниб является ингибитором транспортеров p-гликопротеина (P-gp) или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), хотя он не является субстратом ни для одного из них. Системный ибрутиниб в клинических дозах вряд ли является ингибитором P-gp ([I]1/Ki < 0,1), но может ингибировать BCRP. Местные концентрации относительно высоки после перорального приема, поэтому ибрутиниб может влиять на субстраты P-gp или BCRP в желудочно-кишечном тракте. Одновременный прием пероральных препаратов класса субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин и метотрексат) с данным препаратом может привести к повышению концентрации таких препаратов в крови. Хранение] Хранить при температуре ниже 30°C. Пакет】 Белая бутылка из ПЭНД с безопасной для детей крышкой. 90 капсул/бутылка/коробка. 120 капсул/бутылка/коробка. Срок годности 24 месяца 【 Стандарт исполнения Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20160135 【 Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат XXXXXXXX Производитель Название компании: Catalent CTS, LLC. Адрес производства: 10245 Hickman Mills Drive, Канзас-Сити, МО 64137, США Контактная информация в семье Название: Xi'an Janssen Pharmaceutical Co. Адрес: No. 34 Wanshou North Road, Xincheng District, Xi'an, Shaanxi Province, China Почтовый индекс: 710043 Номер телефона: 400 888 9988 Номер факса: (029) 82576616