Первичный рак печени, в основном гепатоцеллюлярная карцинома, является распространенной злокачественной опухолью во всем мире. По данным мировой статистики в 2018 году, заболеваемость раком печени составила 854 000/год, а смертность — 810 000/год. Восточная Азия и Африка являются зонами высокой заболеваемости раком печени, особенно Китай, Япония и Корея. В Китае рак печени известен как «король раковых заболеваний». В последнем издании руководства CSCO по лечению распространенной гепатоцеллюлярной карциномы говорится, что для пациентов с хорошей функцией печени (балл по шкале Чайлд-Пью ≤7), рекомендуемой первой линией лечения является сорафениб или ленватиниб, а также системная химиотерапия на основе оксалиплатина; при выборе второй линии лечения, регорафениб, моноклональное антитело PD-1 (включая набритумомаб и пабролизумаб) в качестве рекомендации класса I. В дополнение к отечественным рекомендациям CSCO, несколько авторитетных зарубежных рекомендаций, таких как NCCN, ESAL, ESMO, рекомендовали PD-1 как представительный ингибитор иммунной контрольной точки в качестве второй линии лечения прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномы. Сначала мы объясним обоснование применения антитела PD-1 при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме. С точки зрения иммунологии, печень является очень особенным органом, и пища и белок, которые мы потребляем каждый день, должны быть метаболизированы печенью, поэтому печень обладает сильной функцией иммунной толерантности. Особая популяция клеток в печени, подавляющих иммунный ответ, делает печень иммуноустойчивым органом. Однако у пациентов с опухолями в микроокружении печени эти иммуносупрессивные клетки помогают опухолевым клеткам уклоняться от уничтожения Т-лимфоцитами организма, что приводит к иммунному побегу опухоли и прогрессирующему метастазированию. Ингибиторы иммунных контрольных точек (антитела PD-1/PD-L1) могут способствовать активации и пролиферации Т-клеток в микроокружении опухоли, восстановить активность киллерных Т-лимфоцитов и достичь эффекта уничтожения раковых клеток. Иммунотерапевтические препараты, представленные антителами PD-1, одобрены в более чем 60 регионах, включая США, Европейский Союз и Японию, для лечения рака легких, меланомы, рака мочевого пузыря, лимфомы, рака печени и многих других видов рака. Насколько эффективен PD-1 при лечении распространенного рака печени? По результатам Check-Mate040, международного многоцентрового одноручного клинического исследования II фазы, частота ремиссии опухоли при лечении гепатоцеллюлярной карциномы навулизумабом составила от 14% до 23% (частота ремиссии опухоли означает уменьшение или исчезновение опухоли), показатель контроля заболевания у тех, кто не получал сорафениб, составил 54%, а у тех, кто получал сорафениб, — 55% (показатель контроля заболевания означает стабилизацию, уменьшение или исчезновение опухоли после лечения (показатель контроля заболевания означает процент пролеченного населения, у которого опухоль стабилизировалась, уменьшилась или исчезла). Что касается выживаемости, то у пациентов, не получавших сорафениб, она составила 28,6 месяцев, что обнадеживает, поскольку все мы знаем, что 2-летняя выживаемость при распространенном раке печени очень низкая, а у пациентов, получавших сорафениб, выживаемость составила около 15 месяцев, что также очень хорошо. Все ли пациенты с раком печени, получающие лечение PD-1, эффективны? На самом деле, все еще есть много пациентов, которые не отвечают на ингибиторы иммунных контрольных точек. Что касается объективных показателей ремиссии опухоли, то примерно у 20% пациентов с раком печени опухоль уменьшится или даже исчезнет при использовании антител PD-1, но все еще есть много пациентов, у которых наблюдается прогрессирование опухоли после лечения PD-1. Поэтому стратегии иммунотерапии гепатоцеллюлярной карциномы все еще нуждаются в совершенствовании, и в настоящее время проводится множество клинических исследований, направленных на повышение эффективности иммунотерапии. Есть ли разница в эффективности антител PD-1 отечественного производства и импортных антител PD-1? В настоящее время антитела PD-1, доступные в Китае, включают импортные наболутумаб (препарат O) и паблизумаб (препарат K). Существует также несколько видов отечественных антител PD-1, включая каррилизумаб, тераплизумаб, синдилизумаб и др. Отечественные антитела PD-1 имеют значительное ценовое преимущество перед импортными антителами PD-1. Что касается эффективности, то клинические исследования по сравнению эффективности различных антител PD-1 не проводились, поэтому нет данных, подтверждающих эффективность импортных антител PD-1 по сравнению с отечественными антителами PD-1. В клинических исследованиях рака печени, связанного с антителами PD-1, объективная частота ремиссии импортных или отечественных антител PD-1 при раке печени составила около 13%-20%, без существенной разницы. Если у пациентов наблюдается низкая эффективность лечения отечественными антителами PD-1, не рекомендуется переходить на импортные PD-1 для повышения эффективности лечения. Каковы побочные эффекты антител PD-1 для лечения гепатоцеллюлярной карциномы? Исходя из существующего клинического опыта, применение антител PD-1 при гепатоцеллюлярной карциноме относительно безопасно, а вероятность серьезных побочных эффектов низка (<10%). Среди них наиболее часто встречается кожная токсичность, а у некоторых пациентов могут наблюдаться нарушения функции щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз), аутоиммунный энтерит с диареей, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная пневмония, аутоиммунный панкреатит, воспаление гипофиза и др. Кроме того, у очень небольшого числа пациентов может развиться аутоиммунный панкреатит. Кроме того, у очень небольшого числа пациентов развивается аутоиммунный миокардит, который может быть опасен для жизни. Не существует способа клинически предсказать, у каких пациентов возникнут серьезные побочные реакции при применении PD-1. Поэтому при применении этого препарата пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой необходимо обращать внимание на возникающие у себя побочные лекарственные реакции и регулярно следить за анализом крови, функцией печени, функцией щитовидной железы, сердечными ферментами и уровнем соответствующих гормонов, и при наличии каких-либо отклонений своевременно обращаться в больницу для лечения, чтобы избежать серьезных побочных реакций. Каковы методы повышения эффективности иммунотерапии рака печени? Можно сказать, что в настоящее время лечение рака печени вступило в новую эру иммунотерапии. Однако неоспоримым является тот факт, что эффективность ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении рака печени все еще ограничена. Клинические исследования последних 2 лет подтвердили, что комбинация молекулярной таргетной терапии и ингибиторов иммунных контрольных точек может повысить эффективность иммунотерапии более чем на 30%. В настоящее время к комбинированным схемам, доказавшим свою эффективность в клинических испытаниях, относятся ленватиниб в сочетании с паблизумабом, анвитин в сочетании с ателизумабом и апатиниб в сочетании с карелизумабом. В клинике также постепенно проводится комбинация локальной абляции, химиотерапии, радиотерапии и иммунотерапии. Есть основания полагать, что комплексная модель лечения рака печени с иммунотерапией в качестве ядра принесет благословение большему числу пациентов с распространенным раком печени.