Прогресс клинических исследований абдоминальной химиотерапии при раке яичников Больница Цилу, Шаньдунский университет Сонг Кун Конг Бэйхуа (Шаньдун, Цзинань 250012) Стандартной первой линией лечения распространенного рака яичников является циторедукция опухоли + комбинированная химиотерапия на основе платины. Циторедукция опухоли, краеугольный камень первой линии лечения, не претерпела значительных изменений за последние десятилетия. В качестве важного адъювантного лечения пациентов с распространенным раком яичников схемы химиотерапии первой линии прошли три важных исторических этапа развития с внедрением новых химиотерапевтических агентов, начиная с цисплатина + циклофосфамид (PC), цисплатина + паклитаксел (PT) и заканчивая нынешней стандартной схемой химиотерапии карбоплатин + паклитаксел (CT). Многие другие новые химиотерапевтические агенты, такие как топотекан, липосомальный адриамицин и оксалиплатин, в настоящее время проходят клинические испытания, также предпринимаются попытки применения тройных комбинаций и последовательных режимов дозирования. Независимо от изменений в схемах химиотерапии, основным методом химиотерапии первой линии является внутривенное введение, и хотя существует обоснование для внутрибрюшинной химиотерапии, ее использование ограничено консолидацией или химиотерапией второй линии. Однако результаты трех крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) последних лет позволили сделать вывод, что внутрибрюшинная инфузия химиотерапевтических препаратов в качестве первой линии химиотерапии при раке яичников может значительно улучшить прогноз пациентов по сравнению с внутривенным введением, а некоторые ученые даже считают, что первая линия химиотерапии вступила в эру внутрибрюшинной химиотерапии. Вопрос о том, следует ли заменить внутривенную химиотерапию в качестве химиотерапии первой линии при распространенном раке яичников, все еще вызывает споры на международном уровне, и обсуждается в этой статье. Сонг Кун, отделение гинекологии, больница Цилу, Шаньдунский университет, Китай Большинство прогрессирующих форм рака яичников локализуются в полости малого таза и брюшной полости с диффузным ростом, поэтому внутрибрюшинное введение теоретически кажется идеальным способом доставки препарата. После внутрибрюшинного введения цитотоксические препараты могут попасть в опухоль непосредственно через диспластическую сосудистую систему опухолевой ткани, тем самым увеличивая концентрацию препаратов в опухолевой ткани; препараты, введенные внутрибрюшинно, остаются на месте в течение более длительного периода времени, и опухолевая ткань может подвергаться воздействию цитотоксических препаратов в течение более длительного периода времени; внутрибрюшинные препараты в основном всасываются через воротную вену, а эффект первого прохождения через печень может снизить системную токсичность химиотерапевтических препаратов. Стоит отметить, что проникновение химиотерапевтических препаратов в опухолевую ткань ограничено: исследования показали, что только 1-2 мм поверхностной опухолевой ткани могут подвергаться воздействию высоких концентраций лекарств. Она не подходит для пациентов со спайками в брюшной полости, но трудно определить, возникли ли спайки в брюшной полости после операции; при метастазах во внебрюшинные лимфатические узлы абдоминальная химиотерапия, по-видимому, не является преимуществом. Существует множество препаратов для внутрибрюшинной химиотерапии, включая марфалан, 5-фу, митоген, адриамицин, топотекан и т.д. Наиболее перспективными являются цисплатин, паклитаксел и карбоплатин, из которых цисплатин имеет наибольшее клиническое применение и по нему имеется больше соответствующих данных. Некоторые исследования показали, что концентрация препарата на поверхности опухоли при внутрибрюшинном введении цисплатина в 10-20 раз выше, чем при внутривенном введении, а концентрация препарата в периферической крови значительно ниже, чем при внутривенном введении; для достижения такой же внутриопухолевой концентрации платины доза карбоплатина в 10 раз выше, чем цисплатина, а терапевтическая эффективность выше, чем у карбоплатина. Однако карбоплатин также является идеальным препаратом для внутрибрюшинной химиотерапии, поскольку он более чем на 50% эффективен в качестве химиотерапии второй линии и обладает меньшей периферической нейротоксичностью. Паклитаксел реже используется внутрибрюшинно и характеризуется меньшей системной абсорбцией, высоким соотношением концентрации в брюшине и периферической крови — 1000, более длительным удержанием в полости брюшины и более глубоким проникновением. Таковы теоретические преимущества интраперитонеальной химиотерапии, и в связи с этим за последние годы было проведено несколько исследований по использованию интраперитонеальной перфузии в химиотерапии рака яичников, но в основном это небольшие выборочные исследования или ретроспективные анализы, и в основном они используются как варианты химиотерапии второй линии или консолидации. Было проведено пять небольших РКИ перитонеальной химиотерапии в качестве первой линии химиотерапии, результаты которых показали, что перитонеальная химиотерапия не улучшает результаты по сравнению с внутривенной химиотерапией. Однако данные трех недавно опубликованных крупных РКИ III фазы свидетельствуют о том, что цисплатин, вводимый внутрибрюшинно, имеет больше преимуществ в качестве химиотерапии первой линии. В исследовании Юго-западной онкологической группы (SWOG) SWOG8501/GOG104 рандомизированы 546 пациенток с первичным раком яичников для получения CTX (600 мг/м2) с цисплатином, вводимым внутрибрюшинно (100 мг/м2) или внутривенно (100 мг/м2), все из которых перенесли удовлетворительную начальную циторедукцию опухоли и все получили 6 циклов химиотерапии. Результаты показали, что медиана времени выживания (OS) была на 8 месяцев больше в группе интраперитонеального лечения по сравнению с группой внутривенного (49 против 41 месяца), а частота полной ремиссии (cCR) была значительно выше в первой группе по сравнению с контрольной (47% против 31%), что подтвердила процедура второго исследования. Это первое в истории РКИ, подтвердившее превосходство внутрибрюшинной химиотерапии над внутривенной. Исследование также выявило снижение побочных эффектов от внутрибрюшинной инфузии цисплатина по сравнению с внутривенным введением. Вскоре после того, как платина + паклитаксел были признаны стандартной схемой химиотерапии первой линии, Гинекологическая онкологическая группа США (GOG) инициировала исследование GOG114/SWOG9227. Цисплатин (i.v. 75 мг/м2) + паклитаксел (i.v. 135 мг/м2) x 6 циклов в контрольной группе и карбоплатин (i.v. AUC=9) x 2 цикла с последующим паклитакселом (i.v. 135 мг/м2) + цисплатин (i.p. 100 мг/м2) в исследуемой группе были доступны для оценки эффективности у 462 пациентов, у всех из которых наблюдалась удовлетворительная опухоль циторедуктивная хирургия. Результаты показали статистически значимое увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (PFS) в группе внутрибрюшинного лечения (28 против 22 месяцев) и увеличение OS на 11 месяцев в группе внутрибрюшинного лечения (63 против 52 месяцев), но статистической разницы не было. Частота побочных эффектов была значительно выше в интраперитонеальной группе по сравнению с контрольной группой. Учитывая противоречивые результаты двух РКИ и неубедительную ценность внутрибрюшинной химиотерапии, GOG инициировал исследование GOG172, в котором сравнивались цисплатин (внутривенно 75 мг/м2, D1) + паклитаксел (внутривенно 135 мг/м2, D1) с паклитакселом (внутривенно 135 мг/м2, D1) + цисплатин (внутривенно 100 мг/м2, D2). У 415 пациентов, вошедших в исследование после удовлетворительной циторедукции опухоли, медиана PFS составила 23,8 и 18,3 месяца, а медиана OS была на 16 месяцев больше (65,6 против 49,7 месяцев) в группе перитонеального лечения по сравнению с группой внутривенного, оба показателя статистически различались. Это исследование показывает, что лапароскопическая химиотерапия улучшает прогноз пациентов, но частота серьезных побочных эффектов, включая системную токсичность, нейротоксичность и осложнения после пункций, была значительно выше в лапароскопической группе, чем в контрольной, а качество жизни (QOL) было значительно ниже в лапароскопической группе через 1 год. В целом, три РКИ показали, что внутрибрюшинное введение в качестве химиотерапии первой линии улучшает прогноз пациентов, и на основании этого Национальный институт рака (NCI) выпустил заявление: для пациентов с распространенным раком яичников после удовлетворительной циторедуктивной операции на опухоли внутрибрюшинная химиотерапия в сочетании с внутривенной химиотерапией в качестве химиотерапии первой линии продлевает выживаемость по сравнению с только внутривенной химиотерапией. Результаты исследования GOG172 и заявление NCI привели к широкой международной дискуссии о применении химиотерапии при целиакии. Немецкая AGO пришла к выводу, что режим абдоминальной химиотерапии, использованный в исследовании GOG172, плохо переносился пациентами и что абдоминальная химиотерапия пока не может быть включена в качестве стандартной химиотерапии первой линии при раке яичников. Канадское общество гинекологических онкологов (GOCs) провело опрос гинекологических онкологов с помощью электронной анкеты и выяснило, что большинство из них испытывают беспокойство по поводу управления системной и местной токсичностью, интубационных осложнений, качества жизни, соблюдения пациентом правил, продолжительности пребывания в больнице и стоимости лапароскопической химиотерапии, что ограничивает ее применение. В статье, опубликованной в JCO, врачи из Великобритании, Германии и Бельгии проанализировали результаты исследования GOG172 и пришли к выводу, что нет первичных доказательств того, что лапароскопическая химиотерапия безопаснее и эффективнее, чем текущая стандартная схема химиотерапии первой линии (ХТ). Исследование GOG104 проводилось в течение длительного периода времени, и к концу исследования стандартная схема химиотерапии первой линии уже была изменена с PC на PT, при этом внутривенная схема PT обеспечивала более значительное улучшение OS, чем внутрибрюшинная схема PC, поэтому преимущества внутрибрюшинной схемы PC уже не отражались. Аналогичным образом, в исследовании GOG172 контрольной схемой внутривенной химиотерапии была ПТ, а стандартная схема химиотерапии эволюционировала до ХТ еще до закрытия исследования, и схема ХТ была менее токсичной и имела более высокое качество жизни пациентов, что сделало более убедительным использование ее в качестве контрольной группы. Нельзя исключить влияние самой схемы химиотерапии на результаты исследования. Более высокая доза химиотерапии, использованная в опытной группе (CDDP: 100 мг/м2 в группе внутрибрюшинного введения против 75 мг/м2 в группе внутривенного введения), привела к более высокой частоте и тяжести побочных эффектов, чем в контрольной группе, причем только 42% пациентов в исследовании GOG172 завершили запланированные 6 циклов химиотерапии в группе внутрибрюшинного введения, а остальные (n = 118) завершили только 3-4 цикла. Оставшиеся пациенты (n = 118) завершили только 3-4 цикла, после чего не смогли продолжать химиотерапию на основе целиакии и были переведены на внутривенную химиотерапию, что затрудняет превращение режима, который не переносится более чем половиной пациентов, в стандарт лечения. Осложнения, связанные с лапаротомией, такие как инфекция, закупорка пункционной трубки и травма кишечника, которые являются уникальными для лапароскопической химиотерапии, также следует принимать во внимание, поскольку 36% исследований GOG172 привели к изменению режима химиотерапии из-за осложнений, связанных с пункционной трубкой. Таким образом, краткосрочное продление PFS и OS происходит ценой снижения качества жизни пациентов. В каждом из этих РКИ использовались различные схемы перитонеальной химиотерапии, а дозы были непоследовательными. Даже если установлено, что перитонеальная химиотерапия может быть стандартной химиотерапией первой линии, как следует определять конкретную схему химиотерапии, дозу препарата и количество циклов химиотерапии? Эти три исследования сами по себе еще не дают ответа. Учитывая эти проблемы, необходимо больше доказательных данных для использования химиотерапии с целиакией в качестве стандартной химиотерапии первой линии при раке яичников.