В целях стандартизации профилактики, диагностики и лечения хронического гепатита В секция гепатологии и секция инфекционных заболеваний Китайской медицинской ассоциации организовала работу соответствующих экспертов в Китае, чтобы в 2005 году сформулировать Руководство по профилактике и лечению хронического гепатита В [1]. За последние пять лет в Китае и за рубежом был достигнут большой прогресс в фундаментальных и клинических исследованиях хронического гепатита В, поэтому мы обновляем данное руководство.
Данные рекомендации призваны помочь врачам в принятии обоснованных решений по ведению и профилактике хронического гепатита В. Они не являются обязательными и не могут включать или рассматривать все вопросы ведения хронического гепатита В. Поэтому, сталкиваясь с конкретным пациентом, клиницисты должны разработать комплексный и рациональный план лечения на основе своих знаний, клинического опыта и имеющихся медицинских ресурсов, при полном знании лучших клинических данных о заболевании и тщательном учете особенностей состояния пациента и его пожеланий. Мы будем продолжать обновлять и совершенствовать данное руководство в свете соответствующих национальных и международных изменений.
I. Патогенез
Вирус гепатита В (ВГВ) относится к семейству гепаднавирусов, имеет геном длиной около 3,2 кб и частично двухцепочечную циркулярную ДНК.
После вторжения HBV в гепатоциты часть двуцепочечной циклической ДНК HBV используется в ядре для удлинения положительной нити ДНК в качестве шаблона для восстановления области разрыва в положительной нити, образуя ковалентную замкнутую ДНК (cccDNA); cccDNA затем используется в качестве шаблона для транскрипции в несколько различных длин мРНК, которые используются в качестве прегеномной РНК и кодируют различные антигены HBV. У ккДНК длительный период полураспада (распада), и ее трудно полностью удалить из организма.
HBV идентифицирован в 9 генотипах от A до I [5], в Китае преобладают типы C и B. Генотип HBV связан с прогрессированием заболевания и эффективностью терапии интерфероном альфа. По сравнению с инфицированными генотипом С, инфицированные генотипом В раньше обнаруживают серологическую конверсию HBeAg и реже прогрессируют до хронического гепатита, цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы [6-9]; а частота ответа на терапию интерфероном α выше у HBeAg-положительных пациентов, чем у пациентов генотипа С; и выше у пациентов генотипа А, чем у пациентов генотипа D.
II. Эпидемиология
Инфекция ВГВ эндемична во всем мире, но интенсивность распространения инфекции ВГВ сильно варьируется от региона к региону. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 2 миллиардов человек в мире инфицированы вирусом гепатита В, 350 миллионов из них хронически инфицированы HBV, и около 1 миллиона человек ежегодно умирают от печеночной недостаточности, цирроза и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, вызванных инфекцией HBV.
Национальное эпидемиологическое исследование по гепатиту В 2006 года показало, что уровень распространенности HBsAg среди населения в возрасте 1-59 лет в Китае составил 7,18%, и только 0,96% среди детей в возрасте до 5 лет [15,16]. Согласно этому прогнозу, в Китае насчитывается около 93 миллионов человек с хронической HBV-инфекцией, включая около 20 миллионов случаев хронического гепатита B [17].
ВГВ является заболеванием, передающимся через кровь, и в основном передается через кровь (например, при небезопасных инъекциях и т.д.), от матери к ребенку и при половом контакте [14]. Благодаря строгому скринингу доноров крови на HBsAg, заражение ВГВ через переливание крови или продуктов крови стало менее распространенным; передача вируса через поврежденную кожу и слизистые оболочки происходит в основном из-за использования медицинских инструментов, которые не были строго стерилизованы, инвазивных диагностических и хирургических процедур, небезопасных инъекций, особенно инъекций наркотиков; другие случаи, такие как педикюр, татуировки, прокалывание ушей, случайный контакт медицинского персонала на работе, совместное использование бритв и зубных щеток и т.д. Другие факторы, такие как прокалывание ног и ушей, случайный контакт медицинского персонала, совместное использование бритв и зубных щеток и т.д., также могут передавать III. Передача вируса от матери ребенку происходит в основном в перинатальный период, в основном при контакте с кровью и жидкостями организма HBV-положительных матерей во время родов (I), и значительно сократилась благодаря использованию вакцины против гепатита В в сочетании с иммуноглобулином против гепатита В [18]. Риск заражения ВГВ повышается при незащищенном половом контакте с ВГВ-положительными людьми, особенно с многочисленными половыми партнерами.
Эпидемиологические и экспериментальные исследования не выявили, что ВГВ может передаваться кровососущими насекомыми (комарами, клопами и т.д.)[19] . Эпидемиологические и экспериментальные исследования не обнаружили, что ВГВ передается кровососущими насекомыми (комарами, клопами и т.д.)[19] .
Естественная история
Возраст на момент заражения является наиболее важным фактором, влияющим на хроническую форму заболевания. Среди инфицированных ВГВ в перинатальный (родовой) период и в младенчестве, соответственно, у 90%25-30% разовьется хроническая инфекция, в то время как только у 5-10% инфицированных в возрасте после 5 лет разовьется хроническая инфекция[20](I). Естественная история инфекции HBV в младенчестве может быть искусственно разделена на четыре фазы, а именно: фаза иммунной толерантности, фаза иммунного клиренса, фаза неактивной или низкой (не)репликации и фаза реактивации [[21]]. Иммунотолерантная фаза: характеризуется положительным HBsAg и HBeAg в сыворотке крови, высокой нагрузкой ДНК HBV (часто > 106 МЕ/мл, что эквивалентно 107 копий/мл), но нормальным уровнем аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, отсутствием значительных гистологических отклонений в печени, которые могут сохраняться в течение многих лет или даже десятилетий [22], или легким воспалительным некрозом без фиброза печени или с медленным его прогрессированием. Фаза иммуноклиренса: проявляется титрами ДНК HBV в сыворотке крови >2000 МЕ/мл (эквивалентно 104 Б/мл), стойким или периодическим повышением АЛТ, умеренным или тяжелым воспалительным некрозом печени, фиброзом печени, который может быстро прогрессировать, а у некоторых пациентов до цирроза и печеночной недостаточности. Неактивная или низкая (не) фаза репликации: HBeAg отрицательный, анти-HBe положительный, ДНК HBV постоянно ниже 2000 МЕ/мл (эквивалентно 104 копий/мл) или не обнаруживается (метод ПЦР), нормальный уровень АЛТ, отсутствие или только слабое воспаление печени; это результат иммунного контроля инфекции HBV, и у большинства пациентов в этой фазе значительно снижен риск развития цирроза печени. Риск развития ГЦК значительно снижается, при этом частота спонтанной серологической конверсии HBsAg составляет от 1 до 3% в год у некоторых пациентов, у которых конверсия ДНК HBV сохраняется в течение нескольких лет. Реактивная фаза: У некоторых пациентов в неактивной фазе может возникнуть один или несколько эпизодов гепатита, в основном протекающего как HBeAg отрицательный, анти-HBe положительный (частично из-за низкого или полного отсутствия уровня экспрессии HBeAg, вызванного регионом pre-C и/или вариантами BCP), но все еще с активной репликацией HBVDNA и стойким или рецидивирующим аномальным уровнем АЛТ, переходящим в HBeAg отрицательный хронический гепатит B [ 23], эти пациенты могут прогрессировать до фиброза печени, цирроза, декомпенсированного цирроза и ГЦК; у некоторых пациентов может также развиться спонтанное исчезновение HBsAg (с или без анти-HBs) и сниженная или необнаруживаемая HBVDNA, и поэтому они часто имеют хороший прогноз. Небольшая часть пациентов на этой стадии может вернуться к HBeAg-положительному статусу (особенно при иммуносупрессивных состояниях, таких как химиотерапия).
Не все люди, инфицированные вирусом гепатита В, проходят через эти четыре стадии. Только меньшинство (около 5%) неонатальных HBV-инфекций приводит к спонтанному клиренсу HBV, в то время как большинство имеет длительный период иммунной резистентности, а затем переходит в фазу иммунного клиренса. Однако у большинства подростков и взрослых, инфицированных HBV в подростковом возрасте, период иммунной толерантности не наступает, а сразу наступает фаза иммунного клиренса. Большинство из них очищаются от HBV спонтанно (около 90-95%), а у меньшинства (около 5-10%) развивается HBeAg-положительный хронический гепатит B.
Спонтанная сероконверсия HBeAg происходит в основном во время фазы иммунного клиренса, с ежегодной частотой около 2%-15%, с более высокой частотой у лиц моложе 40 лет, с повышенным уровнем АЛТ и с генотипами HBV A и B [21,24]. Сероконверсия HBeAg сопровождается HBsAg примерно у 0,5%-1,0% в год [25].
Частота развития цирроза у хронических HBV-инфицированных пациентов связана с инфекционным статусом. У пациентов в фазе иммунной толерантности фиброз печени развивается очень слабо или не прогрессирует вовсе, тогда как фаза иммунного клиренса — это период высокой частоты развития цирроза. Кумулятивная заболеваемость циррозом положительно коррелирует с устойчиво высокой вирусной нагрузкой, а HBVDNA является фактором риска, независимым от HBeAg и ALT, который может независимо предсказывать развитие цирроза. Другие факторы риска развития цирроза включают алкоголизм, коинфекцию HCV, HDV или ВИЧ.
Первичная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) реже возникает у пациентов без цирроза печени. HBeAg-позитивность и/или HBV DNA > 2 000 МЕ/мл (эквивалентно 104 копиям/мл) являются значительными факторами риска развития цирроза и ГЦК. Крупные выборочные исследования показали, что пожилой возраст, мужской пол и высокий уровень АЛТ также являются факторами риска развития цирроза и ГЦК. Семейный анамнез ГЦК также является значимым фактором, но вирусная нагрузка HBV более важна при одинаковом генетическом фоне.
IV. Профилактика
(i) Профилактика вакцинации против гепатита В
Вакцинация против гепатита В является наиболее эффективным способом профилактики заражения ВГВ. Целевой группой для вакцинации против гепатита В являются в основном новорожденные [37], затем младенцы и маленькие дети, неиммунизированные люди в возрасте до 15 лет и группы высокого риска (например, медицинский персонал, люди с частым контактом с кровью, работники детских учреждений, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, частые получатели переливания крови или продуктов крови, люди с ослабленным иммунитетом, люди, подверженные травмам, члены семей HBsAg-положительных людей, мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами или имеющие множественные половые контакты). Вакцина против гепатита В необходима в течение всего курса вакцинации). На весь курс требуется три дозы вакцины против гепатита В по графику 0, 1 и 6 месяцев, т.е. за первой дозой следует вторая и третья дозы с интервалом в 1 месяц и 6 месяцев. Прививка от гепатита В новорожденным должна быть сделана в течение 24 часов после рождения, чем раньше, тем лучше. Место вакцинации — внутримышечно в латеральную переднюю ягодичную мышцу для новорожденных и внутримышечно в среднюю дельтовидную мышцу плеча для детей и взрослых.
Показатель блокирования передачи вируса от матери к ребенку при использовании только вакцины против гепатита В составил 87,8%[38] (II-3). Новорожденным от HBsAg-положительных матерей следует вводить иммуноглобулин против гепатита В (HBIG) в дозе ≥100 МЕ как можно раньше в течение 24 ч после рождения (предпочтительно через 12 ч после рождения) вместе с 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг ооцитной вакцины китайского хомячка (CHO) против гепатита В в разных местах, а также вторую и третью дозу вакцины против гепатита В в возрасте 1 и 6 месяцев соответственно. Эффективность прерывания передачи вируса от матери к ребенку значительно повышается при вакцинации вакциной против гепатита В в возрасте 1 и 6 месяцев[37, 38] (II-3). Также возможно введение одной дозы HBIG в течение 12 ч после рождения, с последующей второй дозой HBIG через 1 месяц, и одной 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг CHO вакцины против гепатита В в разных местах в одно и то же время, с введением второй и третьей дозы вакцины против гепатита В с разницей в 1 и 6 месяцев, соответственно[39]. Новорожденные могут получать грудное вскармливание от HBsAg-положительных матерей после введения HBIG и вакцины против гепатита В в течение 12 часов после рождения [40, 41] (III).
Новорожденные от HBsAg-отрицательных матерей могут быть иммунизированы 5 мкг или 10 мкг дрожжевой или 10 мкг CHO вакцины против гепатита В; дети, которые не были привиты против гепатита В в новорожденном возрасте, должны получить догоняющую дозу 5 мкг или 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 10 мкг CHO вакцины против гепатита В; для взрослых рекомендуется 20 мкг дрожжевой или 20 мкг CHO вакцины против гепатита В. Для лиц с ослабленным иммунитетом или не отвечающих на прививку, доза (например, 60 мкг) и количество доз должны быть увеличены; для тех, кто не отвечает на 3-дозовую программу иммунизации, могут быть введены еще 3 дозы, и сывороточные анти-HBs должны быть проверены через 1-2 месяца после второй 3-дозовой вакцины против гепатита В, и если ответ по-прежнему отсутствует, может быть введена 60 мкг рекомбинантной дрожжевой вакцины против гепатита В.
Защитный эффект от вакцинации против гепатита В для тех, у кого есть ответ на антитела, обычно сохраняется в течение не менее 12 лет [42]; поэтому мониторинг анти-HBs или повторная иммунизация не требуются для населения в целом. Однако в группах высокого риска можно проводить наблюдение за уровнем анти-HBs и проводить бустерную иммунизацию, если уровень анти-HBs <10 mIU/mL [43] (III). (ii) Перекрытие путей передачи Пропагандировать безопасные инъекции (включая иглы для акупунктуры) и строго следовать принципу стандартной предосторожности в управлении больничными инфекциями. Оборудование для парикмахерских услуг, бритья, педикюра, пирсинга и татуажа, используемое в сфере обслуживания, также должно строго стерилизоваться. Необходимо соблюдать личную гигиену и не делиться ни с кем бритвами и стоматологическими принадлежностями. Обеспечьте надлежащее половое воспитание и, если половой партнер имеет положительный HBsAg, сделайте прививку от гепатита В или пользуйтесь презервативами; всегда используйте презервативы для профилактики гепатита В и других заболеваний, передающихся через кровь или половым путем, если состояние здоровья полового партнера неизвестно. Для беременных женщин с положительным HBsAg следует избегать амниоцентеза и сократить продолжительность родов, чтобы обеспечить целостность плаценты и минимизировать воздействие материнской крови на новорожденного. (iii) Профилактика ВГВ после случайного контакта[44] После случайного контакта с кровью и биологическими жидкостями человека, инфицированного вирусом гепатита В, можно предпринять следующие действия. 1. следует немедленно провести серологическое тестирование на ДНК HBV, HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-HBc, АЛТ и АСТ и пересмотреть результаты через 3 и 6 месяцев. 2. можно отказаться от активной и пассивной иммунизации, если человек был вакцинирован против гепатита В и имеет анти-HBs ≥10 mIU/mL. Если вакцинация против гепатита В не проводилась, или если уровень анти-HBs <10 mIU/mL, или уровень анти-HBs неизвестен, несмотря на вакцинацию против гепатита В, следует немедленно ввести HBIG 200-400 МЕ и одну дозу вакцины против гепатита В g). mg) в разных местах одновременно, а вторую и третью дозы вакцины против гепатита В, по 20 m(20, каждая, следует ввести через 1 и 6 месяцев, соответственно. (iv) Ведение пациентов и носителей В момент диагностирования острого или хронического гепатита В следует сообщить об этом в местный Центр по контролю и профилактике заболеваний в соответствии с требованиями, а членам семьи пациента рекомендовать пройти тестирование на наличие HBsAg, анти-HBc и анти-HBs в сыворотке крови, а тем из них, кто восприимчив (тем, у кого эти 3 маркера отрицательны), следует сделать прививку от гепатита В. Уровень инфекционности больных и носителей гепатита В зависит в основном от уровня HBVDNA в крови, но не от уровня АЛТ, АСТ или билирубина в сыворотке крови. Наблюдение за пациентами и носителями гепатита В описано в настоящем руководстве в разделе "Наблюдение за пациентами".