В качестве тромбопрофилактического средства при длительных сердечно-сосудистых заболеваниях антагонисты витамина К, представленные варфарином, были единственными и незаменимыми агентами с момента их появления в 1940-х годах. Их эффективность доказана клиническими результатами уже более полувека, но в то же время выявлены их недостатки: узкий диапазон терапевтических доз, тенденция к недостаточной и избыточной антикоагуляции, большой разброс доз у разных пациентов, большой разброс доз у разных пациентов, а также тот факт, что на силу антикоагулянта влияют различные лекарства и продукты питания. Время в терапевтическом диапазоне (TTR) является важным показателем времени достижения пациентом желаемой интенсивности антикоагуляции. Проще говоря, TTR — это процент времени, которое пациент проводит на антикоагуляционной терапии, находящейся в заранее определенном диапазоне силы антикоагулянта, обычно 60-65%, при этом на каждые 10% увеличения TTR смертность от всех причин снижается на 29%. У пациентов, получающих протезы механических клапанов сердца, где сам механический клапан является фактором высокого риска тромбоза, в сочетании с тем, что многие пациенты имеют фибрилляцию предсердий, историю тромбоза левого предсердия, историю эмболии, увеличение сердца, плохую сердечную функцию и другие подобные факторы риска, требования к антикоагуляционной терапии намного выше, чем для пациентов только с фибрилляцией предсердий или венозной тромбопрофилактикой после ортопедической хирургии. Процесс свертывания крови и место действия антикоагулянтных препаратов Прямым ингибитором тромбина, который на сегодняшний день более интенсивно тестируется в клинических испытаниях, является дабигатран (Dabigatran, торговое название Pradaxa, Boehringer Ingelheim, Германия). Ингибиторами фактора свертывания крови Xa являются ривароксабан (Xarelto, Bayer, Германия) и апиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, США). Новыми антагонистами витамина К являются текарфарин, ARYx Therapeutics, Inc. Дабигатранат гидролизуется сразу после перорального приема с образованием дабигатрана с антикоагулянтной активностью, достигая пиковых концентраций в плазме и максимального антикоагулянтного эффекта через 2-3 часа после приема, и эти два показателя хорошо коррелируют. Пероральная биодоступность препарата низкая — 6,5%. Дабигатран выводится в виде прототипа на 80% через почки, а оставшаяся часть — через желчевыводящие пути. У людей с нормальной функцией почек период полувыведения из плазмы составляет 11-22 часа, в среднем 13 часов. Антикоагулянтный эффект препарата продлевается при наличии умеренного или более выраженного нарушения функции почек, поэтому дабигатран противопоказан пациентам с почечной недостаточностью. Дабигатран и эфиры дабигатрана не метаболизируются цитохромом Р450 и не влияют на активность этого фермента, поэтому на препарат не влияет метаболизм других лекарств или пищи. На антикоагулянтный эффект дабигатрана могут влиять этамивудон, хинидин и верапамил. Связывание дабигатрана с белками плазмы составляет всего 35% (90-95% для варфарина), и конкуренция за связывание с белками плазмы со стороны других препаратов оказывает незначительное влияние на фармакокинетику этого препарата. Пища задерживает пик концентрации в плазме примерно на 2 часа, но практически не влияет на антикоагулянтный эффект. Исследования на животных показали, что дабигатран обладает репродуктивной токсичностью. Антикоагулянтный эффект дабигатрана можно измерить с помощью тестов на тромбиновое время свертывания (TT), экариновое время свертывания (ECT), протромбиновое время (PT, которое может быть преобразовано в INR) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT), причем первые два теста немного более чувствительны. Из-за короткого периода полураспада препарата значение теста может значительно отличаться между образцами крови в разное время после приема. Что еще более важно, неизвестно, каким должно быть это время для пациентов, нуждающихся в различных силах антикоагуляции. В настоящее время дабигатран одобрен в ЕС, Канаде и Великобритании для профилактики тромбоза глубоких вен после операций по замене суставов нижних конечностей. Клинические испытания, которые были завершены или частично завершены, включают тромбопрофилактику у пациентов с фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен и лечение тромботических осложнений после острых коронарных синдромов. В испытании антикоагуляции механического клапана у свиней было обнаружено, что дабигатран оказывает профилактическое действие на тромбоз клапана, но это испытание наблюдалось только в течение 30 дней при высоких дозах дабигатрана, до 20 мг/кг на дозу, дважды в день. Стали появляться сообщения о случаях клинического применения дабигатрана для антикоагуляции пациентов с механическими клапанами в особых обстоятельствах, при этом результаты были неудовлетворительными, у пациентов развивались множественные церебральные эмболии, и они были вынуждены вернуться к антикоагуляции варфарином. Из многих разрабатываемых и исследуемых препаратов сабана (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, LY517717, бетриксабан, TAK 442, YM150, отамиксабан), те, которые находятся в более продвинутых клинических испытаниях и имеют потенциал для долгосрочной антикоагуляции при протезировании клапанов, в настоящее время являются ривароксабан и апиксабан. Оба препарата являются прямыми ингибиторами фактора свертывания крови Xa. Сравнение этих двух показателей представлено в таблице ниже. Пероральный ривароксабан обладает высокой биодоступностью — 80% и степенью связывания с белками плазмы 92-95%. Ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина и индукторы CYP3A4 (например, кетоконазол, рифампицин) могут усиливать и ослаблять антикоагулянтный эффект ривароксабана соответственно. Ривароксабан также обладает репродуктивной токсичностью. Нет сообщений об исследованиях на животных или клиническом использовании аналогов сабана для антикоагуляции при протезировании клапанов. На данный момент Федеральное управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) не одобрило заявку на клинические испытания ривароксабана для профилактики тромбоза у пациентов с фибрилляцией предсердий. Клиническое исследование RE-ALIGNT в Европе, в котором изучалось применение дабигатраната прадаксы для антикоагуляции у пациентов с механическими клапанами, недавно было прекращено, а частота инсульта, инфаркта, тромбоза протеза клапана и кровотечений была выше у пациентов, получавших антикоагуляцию прадаксой, чем у пациентов, получавших антикоагуляцию варфарином. В результате 19 декабря 2012 года FDA выпустило заявление о безопасности, в котором потребовало, чтобы антикоагуляция препаратом Pradaxa была противопоказана пациентам с механическими клапанами. Оба этих новых антикоагулянта имеют стабильную фармакокинетику, гораздо меньше подвержены влиянию других продуктов питания и лекарств, чем антагонисты витамина К, обладают стабильной антикоагулянтной силой при фиксированных дозах и не требуют рутинного мониторинга. Основных проблем, с которыми сталкивается клиническое применение, несколько: 1. Короткий период полураспада, который обычно требует двукратного ежедневного дозирования, что, безусловно, неудобно для длительной антикоагуляционной терапии. 2. в настоящее время для этих препаратов не существует антагонистов, и при передозировке основным подходом является выжидание, используя эту особенность короткого периода полураспада препарата, и ждать, когда действие препарата исчезнет само по себе. Всасывание препарата может быть значительно снижено приемом активированного угля. В экстренных случаях пациенту может быть назначена инфузия человеческого протромбинового комплекса, генетически рекомбинантного человеческого фактора VII или гемодиализ (ривароксабан имеет высокую степень связывания белков плазмы, и диализ неэффективен). 3. методы тестирования антикоагуляционной силы препаратов не унифицированы, и пока неизвестно, какой метод следует использовать для наиболее точного тестирования антикоагуляционной силы этих препаратов и каков диапазон значений для каждого заболевания, требующего антикоагуляционной терапии. Эти данные могут быть получены только после длительного клинического применения на большом количестве пациентов и у разных пациентов (возраст, пол, заболевание, этническая принадлежность, функция различных органов и т.д.). 4. дорого. Внутренняя цена Бактрима 10 мг X 5 таблеток составляет $160, а зарубежная цена 10 мг X 60 таблеток — $510. Зарубежная цена Прадаксы составляет $160 за 150 мг X 60 таблеток. Текарфарин одобрен в Канаде и Европейском Союзе для профилактики венозных тромбозов после ортопедических операций. Текарфарин имеет схожую с варфарином химическую молекулярную структуру, являясь единственным зеркальным отображением (у варфарина есть S-изомер и R-изомер), и его механизм антикоагуляции идентичен механизму варфарина, поэтому сила антикоагуляции и методы мониторинга также одинаковы. Текарфарин отличается от варфарина по двум основным параметрам, один из которых — длительный период полураспада. Во-вторых, текарфарин метаболизируется ферментом карбоксилэстеразой и не проходит через печеночную систему цитохрома P450 (CYP450), поэтому на него не влияют изменения активности CYP450 под влиянием пищи, метаболизма других препаратов или этнических различий, как в случае с варфарином. Последние предварительные результаты клинических испытаний (фаза IIA) показали увеличение ТТР у пациента во время приема текарфарина по сравнению с варфарином, особенно если пациент также получает ингибитор CYP2C9. Исходя из нынешних результатов, потребуется много лет, чтобы определить, можно ли безопасно и эффективно использовать эти препараты у пациентов, получающих механические протезы клапанов сердца. Видим ли мы сейчас настоящую серебряную полосу или мимолетный след падающих звезд на ночном небе, пока неизвестно. Идеальный антикоагулянтный препарат должен отвечать следующим требованиям: 1. он обладает определенным антикоагулянтным действием и эффективно предотвращает возникновение всех тромбов, которые необходимо предотвратить; 2. при достаточной силе антикоагулянта происходит не больше фатальных кровотечений, чем при использовании антагонистов витамина К; 3. препарат имеет длительный период полувыведения, а антикоагулянтный эффект после приема длителен и стабилен; 4. нет необходимости регулярно контролировать силу антикоагулянта, а если контроль необходим, то метод прост, а результаты точны. Антикоагулянтный эффект может быть быстро устранен в течение короткого периода времени благодаря наличию эффективного антагониста; 6. Если бы такой препарат стал доступен, некоторые фундаментальные вопросы хирургии сердечных клапанов пришлось бы пересмотреть.