Прогрессирующая недостаточность функции островков у пациентов с диабетом 2 типа вследствие продолжающейся инсулинорезистентности остается сегодня неразрешимым «законом», и ни стимуляторы инсулина, ни сенсибилизаторы инсулина не могут обратить вспять или остановить эту тенденцию. Как показало исследование UKPDS, доля пациентов, которые могли поддерживать гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7% на монотерапии, снижалась каждый год в течение периода наблюдения, что говорит о том, что монотерапия не является эффективной для контроля уровня глюкозы в крови в долгосрочной перспективе.1 В 2008 году исследования ACCORD и ADVANCE показали, что большинству пациентов с диабетом 2 типа требуется более одного препарата, снижающего уровень глюкозы. В результате в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (ADA) также упоминается, что большинству пациентов в конечном итоге потребуется комбинированная терапия. В 2006 году исследование использования лекарств среди пациентов с диабетом 2 типа в 30 больницах Китая показало, что по сравнению с 1998 годом доля пациентов, принимающих монотерапию, значительно снизилась (75% против 50%), а доля пациентов, принимающих комбинированные препараты, достигла 60%. В то же время значительно улучшился гликемический контроль пациентов (1998: 8,7% ± 2,0%; 2006: 7,6% ± 1,6%) и значительно увеличилась доля пациентов с HbA1c < 7% [2]. В связи с этим необходимо срочно стандартизировать клиническое применение комбинированных препаратов. Принципы, которых следует придерживаться при комбинированном приеме лекарств Из-за отсутствия достаточно убедительных доказательных медицинских данных до сих пор не существует конкретных ссылочных норм в отношении комбинированного приема лекарств у пациентов с диабетом, вместо этого полагаются на опыт клиницистов. В некоторых руководствах, таких как Китайские рекомендации по диабету 2 типа 2008 года и Консенсус АДА/Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) 2008 года по лечению гипергликемии при диабете 2 типа, говорится, что следует использовать комбинации гипогликемических препаратов с различными механизмами действия. Учитывая вдохновение от клинических исследований, таких как ACCORD, в конце 2008 года на Шанхайском редакционном комитете по новым разработкам в области диабета китайские эксперты предложили стратегию управления глюкозой крови "REACH" - новое исследование управления глюкозой крови при диабете, в котором также особо подчеркивается основной принцип комбинирования препаратов: лечение диабета должно быть разумно подобрано, чтобы избежать усиления неблагоприятных эффектов. Комбинация гипогликемических препаратов с различными механизмами действия рекомендуется для достижения взаимодополняющих эффектов разных препаратов. Согласно классификации глюкозопонижающих препаратов в Joslin Diabetologia (15-е издание) (по механизму действия), существующие глюкозопонижающие препараты можно разделить на четыре категории: промоторы инсулина, сенситайзеры инсулина, ингибиторы альфа-глюкозидазы и инсулин. Насколько близки пациенты к безопасному достижению цели при использовании комбинированных препаратов? Исследование ACCORD, которое завершилось в 2008 году в связи с увеличением смертности в группе интенсивной терапии, дало практикующим врачам много пищи для размышлений, а ученые анализировали и обсуждали результаты исследования ACCORD с разных точек зрения. Результаты исследования ACCORD анализировались и обсуждались с разных точек зрения, включая режимы дозирования, использованные в исследовании. В этом исследовании сочетание трех и более гипогликемических препаратов в группе интенсивной гипогликемии достигло почти 60%, а поскольку инсулин, сульфонилмочевина и тиазолидиндионы (ТЗД) оказывали эффект увеличения веса, пациенты со средним индексом массы тела (ИМТ) 32 кг/м2 набрали 3,5 кг, причем почти 28% из них набрали более 10 кг [3]. Известно, что ожирение само по себе является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а при увеличении веса повышается систолическое и диастолическое артериальное давление, уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке крови, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя глитазоны в сочетании с инсулином положительно влияют на бета-клетки и эффективны в улучшении липидов крови, они оказывают синергическое действие на увеличение веса и риск задержки воды и натрия, а увеличение веса может также повысить риск сердечной недостаточности (сердечная недостаточность). AHA и ADA совместно заявляют, что комбинированный инсулин является фактором риска развития сердечной недостаточности при терапии ТЗД. Кроме того, агрессивная схема лечения, использованная в исследовании ACCORD, привела к значительно более высокой частоте гипогликемии в группе интенсивного лечения, чем в группе обычного лечения (4,6% против 1,4%). Профессор Лейтер, принимавший участие в исследованиях ACCORD и ADVANCE, считает, что не интенсивное снижение уровня глюкозы само по себе повышает риск смерти, а скорее виновата неправильная схема лечения. Хотя анализ результатов исследования ACCORD все еще остается неубедительным, анализ процесса свидетельствует о переходе от стратегии вмешательства, ориентированной исключительно на гликемический эффект, к стратегии, ориентированной как на эффективность, так и на безопасность. Как установили исследователи VADT в своем анализе результатов: тяжелая гипогликемия была значительным фактором риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смерти и сердечно-сосудистых событий в исследовании VADT. В Совместном заявлении Американского колледжа кардиологического фонда (ACCF)/Американского колледжа кардиологии (ACC)/ADA также отмечается, что один эпизод тяжелой гипогликемии, вызванной медикаментозно, или последующее сердечно-сосудистое событие могут нивелировать преимущества поддержания уровня глюкозы в крови в нормальном диапазоне на протяжении всей жизни[4]. Это говорит о том, что необходимо соблюдать осторожность в отношении комбинации гипогликемических средств, которые могут привести к гипогликемии, например, комбинация пролиферативного средства и инсулина. Было установлено, что комбинация инсулина с сульфонилмочевиной значительно усиливает гипогликемический ветер по сравнению с одним только метформином (p<0,0001), то есть значительно увеличивает частоту гипогликемии из-за того, что оба препарата повышают уровень инсулина в организме. К сожалению, клиническое применение сульфонилмочевины в комбинации с инсулином не является редкостью, и фактически только глимепирид в настоящее время одобрен FDA США для применения с инсулином. Комбинация сульфонилмочевины с бигуанидами широко используется в клинической практике и составляет большую часть комбинированных схем снижения уровня глюкозы у китайских пациентов с диабетом 2 типа. Однако мета-исследование 2008 года показало, что комбинация сульфонилмочевины с бигуанидами, хотя и не увеличивает значительно риск смертности от всех причин, может значительно увеличить риск комбинированной конечной точки - госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [5]. Хотя этот результат все еще не является общепризнанным, противоречие между клиническим опытом и доказательными результатами говорит о том, что в лечении диабета необходимо более тщательное и всестороннее осмысление. Комбинированные препараты занимают важное место в лечении диабета 2 типа. Рациональное сочетание лекарственных средств окажет глубокое и положительное влияние на лечение диабета 2 типа, не только максимизируя синергизм между препаратами, но и минимизируя неблагоприятные эффекты. До сих пор существуют клинические нарушения в комбинации препаратов, и единственный способ улучшить их - сделать так, чтобы пациенты могли безопасно достигать целевых показателей глюкозы в крови. Диабет - сложное заболевание, в развитии которого участвует множество патофизиологических процессов. Подавляющее большинство клинических пациентов с диабетом 2 типа в конечном итоге нуждаются в комбинации глюкозопонижающих препаратов с различными механизмами действия. Особое внимание следует уделить рациональному сочетанию глюкозопонижающих препаратов, чтобы избежать усиления побочных эффектов. Исследования подтвердили, что бактрим, учитывая его уникальный механизм действия, может использоваться в комбинации со всеми видами глюкозопонижающих препаратов и инсулином, что не только помогает улучшить показатель достижения цели, но и лучше влияет на вес, гипогликемию и общее улучшение метаболизма, что делает его хорошим выбором для пациентов на комбинированной терапии для безопасного достижения цели. Комбинация из трех препаратов также часто выбирается, когда комбинация из двух других препаратов неудовлетворительна.