Интермиттирующая эндокринная терапия при раке предстательной железы
Заболеваемость раком простаты в настоящее время растет во всем мире. Заболеваемость раком простаты у чернокожих американцев самая высокая в мире, а заболеваемость раком простаты в США уже превзошла заболеваемость раком легких, став первой опухолью, угрожающей здоровью мужчин. В последние годы в Китае отмечается заметный рост заболеваемости раком предстательной железы. Эндокринная терапия является одним из наиболее важных методов лечения в нашей стране, поскольку у многих пациентов к моменту обращения к врачу уже имеются метастазы, либо рецидивы и метастазы возникают после радикального лечения первичного ограниченного поражения.
В 1941 году Хаггинс и Ходжес опубликовали свое исследование, удостоенное Нобелевской премии, о роли удаления андрогенов при прогрессирующем раке простаты, что стало пионером эндокринной терапии рака простаты [1]. Эндокринная терапия рака простаты включает комбинированную эндокринную терапию (CAB), только дебулькацию, неоадъювантную эндокринную терапию (NHT), адъювантную эндокринную терапию (AHT) и интермиттирующую эндокринную терапию (IAD), а трансформация рака простаты из гормонозависимой в негормонозависимую и в конечном итоге в гормононечувствительную опухоль после эндокринной терапии является специфической причиной смерти пациентов с раком простаты. причина. Последние исследования показали, что полная андрогенная блокада не продлевает прогрессирование клеток рака простаты до неандрогенной зависимости, и что полная андрогенная блокада влечет за собой снижение качества жизни пациента, такое как низкое либидо, эректильная дисфункция, усталость, снижение интеллекта, психологические нарушения — психическая депрессия, снижение мышечной силы, накопление жира, снижение физической активности и общей подвижности, а также увеличение расходов, связанных с лечением пациента.
Новая концепция лечения РМЖ, предложенная Гольденбергом и др., предполагает, что после прекращения подавления аллоандрогенов выжившие опухолевые клетки вступают на нормальный путь дифференцировки благодаря добавлению андрогенов, тем самым восстанавливая апоптоз и задерживая прогрессирование в гормононезависимые клетки [2, 3]. С тех пор появилось множество сообщений об использовании концепции IAD в клиническом лечении рака предстательной железы [4, 5]. В последние годы было показано, что прерывистая эндокринная терапия может задерживать трансформацию андрогензависимых клеток рака простаты в не зависимые, при этом снижается дозировка и токсическое действие препаратов, значительно улучшается качество жизни пациентов и снижается стоимость лечения.
Биологические основы интермиттирующей эндокринной терапии
В 1941 году Хаггинс и др. обнаружили, что клетки рака простаты требуют определенного уровня андрогенов для выживания и роста. В отсутствие андрогенов эпителиальные клетки простаты уменьшаются в размерах и количестве путем запрограммированного апоптоза, а уровень простат-специфического белка PSA снижается. Если эпителиальные клетки простаты не индуцируют апоптоз и продолжают расти в отсутствие андрогенов, их называют неандрогензависимыми клетками. Конечным результатом полной блокады андрогенов почти всегда является негормонозависимое состояние. Как только опухоль приобретает гормононезависимые свойства, как только она прогрессирует до андроген-нечувствительных клеток, она становится очень устойчивой ко всем химиотерапевтическим цитотоксическим препаратам и плохо переносит любое дальнейшее лечение. При использовании некоторых химиотерапевтических средств частота ремиссии опухоли составляет примерно 20%, однако эти опухоли имеют чрезвычайно короткий период регрессии, и пока ни одно цитотоксическое лечение не позволило значительно продлить выживаемость пациентов с раком простаты.
Существует несколько теорий возникновения андрогеннезависимых клеток рака простаты:
(1) Теория клональной селективности: клональный отбор в результате генетической нестабильности опухоли, случайным образом порождающей антиапоптотические андроген-независимые клетки.
(2) Адаптивная теория: После орхиэктомии 60% андрогенов удаляется из простаты, в то время как андрогены из надпочечников не удаляются, и раковые клетки постепенно адаптируются в среде с низкой концентрацией андрогенов. Благодаря механизму адаптации к подавлению андрогенов и повышению регуляции факторов роста, они постепенно превращаются в андрогеннечувствительные клетки.
(3) Теория антиапоптотических генов: базальные клетки простаты содержат большое количество антиапоптотических генов, Bcl-2 или мутантный p53, все из которых обладают антиапоптотическими функциями.
(В 1993 году Шер и Келли обнаружили, что у людей, которые хорошо реагировали на замедляющую терапию, после длительного приема препарата симптомы ухудшались, а уровень ПСА повышался, а после отмены препарата симптомы быстро улучшались, а уровень ПСА снижался. Этот синдром отмены задержки развития связан с мутациями AR. Синдром возникает примерно в 44-75% случаев, в основном через 3 года после приема препарата. За последние 15 лет большинство неудач в лечении объяснялось неполным подавлением андрогенной продукции, поэтому предпринимались попытки максимально увеличить удаление андрогенов путем комбинирования гормонов, подавляющих и блокирующих как тестикулярные, так и адреналовые источники. Однако такой подход увеличивает побочные эффекты и затраты, связанные с лечением, и задерживает прогрессирование только на 3-6 месяцев у большинства пациентов [6].
(5) Пептидный фактор роста и его рецептор эпидермальный фактор роста (EGF) действует в простате паракринным образом на строму простаты и эпителиальные клетки, способствуя их делению и регулируя соотношение железистых и стромальных клеток. При раке простаты EGF превращается из паракринного в аутокринный эффект, стимулируя производство раковых клеток без ингибирования роста.
Анализ 113 пункционных образцов рака предстательной железы, получавших интермиттирующую эндокринную терапию, показал значительное снижение активности пролиферации клеток и отсутствие значительных изменений в показателе апоптоза в течение первых шести месяцев, при этом не было тенденции к значительному увеличению балла по Глисону. Продолжение интермиттирующей эндокринной терапии не привело к существенному изменению пролиферативной активности, частоты апоптоза или оценки по шкале Глисона. Андрогенные рецепторы постоянно экспрессировались на высоком уровне во всех образцах. Это позволяет предположить, что отмена андрогенов подавляет рост опухоли в основном за счет подавления пролиферативной активности клеток и что прерывистое эндокринное лечение может не задерживать появление неандрогензависимых клеток. Ни пролиферативная активность клеток, ни балл Глисона не увеличились во время продолжения лечения, что свидетельствует о том, что злокачественность опухоли была определена на ранней стадии заболевания. Профиль экспрессии андрогенового рецептора предполагает, что андрогенная сигнальная система остается активной после отмены андрогенов. Другое исследование показало, что индуцированные в культуре клеток неандрогензависимые клетки рака простаты с низким уровнем андрогеновых рецепторов по сравнению с андрогенчувствительными клетками быстро росли в отсутствие гормонов in vivo и in vitro, а экспрессия Stat3 оставалась активной, и что снижение регуляции активации Stat3 подавляло рост неандрогензависимых клеток рака простаты in vitro.
Эти вышеупомянутые исследования позволяют предположить, что механизмы возникновения андрогеннезависимого рака простаты сложны, и что ни одна теория не может полностью рационализировать это сложное явление, поэтому необходимы дальнейшие исследования.
В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клеточные карциномы простаты, выживающие в андроген-дефицитных состояниях, могут продлить прогрессию до негормонозависимой, приобретая антиапоптотический потенциал благодаря добавлению андрогенов.
Животные модели прерывистой эндокринной терапии
LNCaP — это гормонозависимые опухолевые клетки человеческого организма, секретирующие ПСА. Исследователи выращивали их в организме мышей nude и лечили прерывистой андрогенной и непрерывной андрогенной блокадой соответственно. Время развития опухолей LNCaP до негормональной зависимости составило 77 дней в группе с прерывистой андрогенной блокадой по сравнению с 26 днями в группе с непрерывной андрогенной блокадой. После кастрации все значения ПСА в сыворотке крови были выше в группе с непрерывной андрогенной блокадой, чем до кастрации в 28 дней, тогда как в группе с прерывистой андрогенной блокадой только 75% были выше, чем до кастрации в 70 дней. Данные этой группы свидетельствуют о том, что прерывистая андрогенная блокада действительно способна отсрочить развитие зависимости от опухоли в животных моделях [9].
Голденберг и др. использовали модель опухоли Шионоги для изучения взаимосвязи между периодической блокадой андрогенов на состав стволовых клеток опухоли и экспрессию гена TRPM-2, связанного с апоптозом. Они выращивали опухолевые клетки на обнаженных крысах и кастрировали крыс, когда опухоли вырастали до 3 г. Когда опухоли дегенерировали до 40% или менее от первоначального объема опухоли, их пересаживали другой некастрированной крысе и рассчитывали на 1 цикл. после 4 циклов (151 ± 25 дней) опухоли развивались до гормононезависимости и были как минимум в 3 раза длиннее по сравнению с группой непрерывной андрогенной блокады (51 ± 25 дней). Последующие исследования количества опухолевых стволовых клеток с помощью LimitingDilutionAssays показали, что их количество оставалось стабильным в течение первых 3 циклов, но в 4-м цикле количество опухолевых стволовых клеток увеличилось в 15 раз. До начала андрогенной блокады (0,8% всех стволовых клеток были гормононезависимыми) это соотношение возросло до 47% после 4 циклов прерывистой гормональной терапии [10].
Акакура и др. сообщили, что нормальные клетки простаты могут быть подвергнуты повторному андроген-индуцированному росту и депо-индуцированной дегенерации многократно через добавление и отмену андрогенов. Эти исследования на животных позволяют предположить, что лечение ИАД задерживает развитие негормонозависимого рака предстательной железы [11].
Клиническое применение интермиттирующей эндокринной терапии
Гольденберг и др. предложили новую концепцию прерывистой андрогенной супрессии, предполагая, что опухолевые клетки, пережившие прерывистую андрогенную супрессию, вынуждены вступить на нормальный путь дифференцировки при добавлении андрогенов, тем самым восстанавливая апоптоз и, возможно, задерживая прогрессирование до андрогенной не-зависимости. Концепция IAD была клинически апробирована с 1992 года.
Под прерывистой эндокринной терапией понимается лечение рака простаты с ПСА менее 0,2 нг/мл после периода эндокринной терапии, которая может быть прекращена через 3-6 месяцев и возобновлена после повышения ПСА до определенного порога и так далее. Преимущества ИАД включают улучшение качества жизни пациента, возможное продление андрогенной зависимости, возможные преимущества для выживания и снижение затрат на лечение. Значительное улучшение, например, восстановление сексуального желания IAD больше подходит для пациентов с ограниченным поражением и местным рецидивом после лечения.
В ретроспективном исследовании Oliver и др. 20 пациентов с раком простаты, решивших прекратить лечение, 45% не имели прогрессирования в течение 9-42 месяцев наблюдения, 75% пациентов с рецидивом (среднее время до рецидива 9 месяцев) продемонстрировали повторную ремиссию ПСА, а 3-летняя общая выживаемость составила 85%, что сравнимо с непрерывным лечением [12]. эстрадиола (ДЭС) для периодического регулирования уровня тестостерона в сыворотке крови у 19 пациентов с распространенным раком предстательной железы. После прекращения лечения у 60% пациентов произошел рецидив в среднем через 8 месяцев (1-24 месяца), но все пациенты сохранили эффективность при повторном применении препарата. При использовании антиандрогенных препаратов, таких как хлормадинона ацетат и флутамид, и аналогов лютеинизирующего гормона (ЛРГ), таких как Ингибитон и Норелид, подавление андрогенов стало обратимым. В отличие от предыдущих исследований, серийные измерения ПСА позволяют правильно контролировать активность поражения и могут быть использованы в качестве индикатора для начала и прерывания лечения [13]. Гольденберг и др. провели лечение 47 больных раком простаты с ИАД и наблюдали за ними в среднем 29 месяцев. Лечение комбинированной андрогенной блокадой было начато и продолжалось в среднем 9 месяцев, за исключением тех, у кого ПСА не достиг нормы (<4,0 нг/мл), которые считались первично резистентными. пациенты, у которых ПСА снизился до нормы, прерывали лечение препаратами до тех пор, пока ПСА не поднимался до среднего значения 10-20 нг/мл, когда наступала медленная регрессия опухоли. Такое лечение и отсутствие лечения повторяется до тех пор, пока регуляция ПСА не станет андрогеннезависимой (ПСА постоянно повышается, несмотря на терапию, подавляющую андрогены). Здоровье пациента улучшилось, а либидо и эректильная функция восстановились во время каждого цикла прекращения лечения. Результаты показывают, что IAD может отсрочить зависимость опухолевых клеток от андрогенов по крайней мере в три раза без значительного негативного влияния на прогрессирование поражения или время выживания, что аналогично непрерывной супрессивной терапии [3]. Поэтому для правильной оценки роли интермиттирующей терапии необходимо провести рандомизированное клиническое исследование III фазы. Клинические испытания, проведенные Панлом и др., также показали, что лечение IAD может избавить пациентов от лечения на определенный период времени (7-15 месяцев); что время прекращения лечения сокращается с увеличением количества циклов перезапуска; и что качество жизни пациентов значительно улучшается в период прекращения лечения. Лечение IAD может продлить продолжительность андрогенной зависимости опухолевых клеток без серьезного негативного влияния на прогрессирование поражения или время выживания. Однако уровень тестостерона в сыворотке крови возвращается к норме не у всех пациентов в течение интервала между процедурами [14]. ИАД больше подходит для пациентов с ограниченным поражением и местным рецидивом после лечения. Zerbid и Conquy исследовали 68 пациентов (1/3 с метастазами и 2/3 с рецидивом ПСА после радикальной резекции рака простаты). Лечение андрогенной блокадой было прекращено через 6 месяцев после стабилизации ПСА и возобновлено, когда ПСА стал >4 нг/мл. Средняя продолжительность лечения в 1-м лечебном цикле составила 12 месяцев (в диапазоне 3-36 месяцев), а средняя продолжительность перерыва в лечении в 1-м лечебном цикле составила 8 месяцев (в диапазоне 3-24 месяца). В цикле лечения 2 в среднем было 6 месяцев на лечении и 6 месяцев вне лечения. Те, кто имел активное половое влечение до начала лечения, смогли восстановить его в перерыве между процедурами, и у всех пациентов улучшилось качество жизни, когда они были выписаны из клиники [15].
Бруховский и др. провели интермиттирующую эндокринную терапию у 103 пациентов с биохимическим рецидивом после радиотерапии в исследовании, проводившемся в течение 6 лет со средним сроком наблюдения 3,7 года. Показатель ответа на ПСА составил 95%, а время перерыва в лечении — 53% от общего времени, причем время перерыва в лечении уменьшалось с каждым циклом: 63,7 недели в первом цикле и 25,6 недели в пятом цикле. Объем предстательной железы уменьшился на 40% в первом цикле, на 34% во втором цикле и не уменьшился в третьем и четвертом циклах. В конце исследования 38,5% пациентов продолжали получать лечение, 23,9% потерпели неудачу, а 15,6% умерли. Опухолеспецифическая смертность составила 2%. Полученные результаты позволяют предположить, что пациенты с биохимическим рецидивом после радиотерапии могут получать интермиттирующую эндокринную терапию и сохранять высокую частоту ответа [16].
Актуальные вопросы клинического применения
Методы лечения ИАД: в основном МАБ-подход, а также фармакологические депо (LHRH-a), такие как гозерелин, лейпролид и бусерелин, или стероидный ципротерона ацетат (CPA) [2,3,14].
Критерии прекращения приема ИАД: теоретически, гормональная блокада должна поддерживаться до апоптоза и регрессии опухоли из-за максимального депо и прекращаться до перехода опухолевых клеток в негормональную зависимость. Продолжительность каждого цикла лечения ИАД и критерии прекращения варьируют, при этом большинство авторов согласны с тем, что лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (3-6 месяцев) после ПСА <0,2 нг/мл до прекращения. В Китае рекомендуемый критерий прекращения лечения составляет 3-6 месяцев после того, как ПСА ≤0,2 нг/мл [17]. Критерии возобновления лечения после интермиттирующего лечения: Критерии возобновления лечения после лечения ИАД также значительно различаются. Если ПСА возвращается к уровню >4ng/ml, 10-20ng/ml, 20ng/ml и повышается до 1/2 от уровня до лечения, для тех, чей ПСА снизился на 80%, не достигнув нормальных значений, лечение возобновляется, когда ПСА повысится на 20% от самого низкого значения. Согласно существующей отечественной рекомендации, новый цикл лечения следует начинать, когда уровень ПСА составляет >4 нг/м1 [17].
Показания к ИАД: ограниченный рак предстательной железы, не поддающийся радикальной операции или лучевой терапии; пациенты с местнораспространенным заболеванием (стадии от Т3 до Т4); положительные патологические края после радикальной операции; рецидив после радикальной операции или местной лучевой терапии.
Значение и потенциальные риски IAD может поддерживать гормональную зависимость клеток рака простаты, задерживать прогрессирование клеток рака простаты к негормональной зависимости и в конечном итоге может продлить выживаемость пациентов.
Потенциальные риски лечения: может ли ускориться процесс перехода от андрогензависимого к негормонозависимому; может ли прогрессировать поражение в интервале между курсами лечения, должно быть подтверждено или исключено дальнейшими исследованиями [17,18].
Недавно проведенный мета-анализ 1382 пациентов, получавших периодическую и непрерывную эндокринную терапию, показал, что недостаточно информации для того, чтобы предположить разницу в общей выживаемости, опухолеспецифической выживаемости или прогрессировании заболевания. Имеющаяся ограниченная информация свидетельствует о том, что интермиттирующая эндокринная терапия имеет относительно небольшое количество побочных эффектов. Прерывистая эндокринная терапия так же эффективна, как и непрерывная, и остается более эффективной в периоды отсутствия лечения [19]. В связи с ограниченным размером выборки эффективность и преимущества прерывистой эндокринной терапии требуют дальнейшего изучения в клинических условиях с помощью доказательной медицины.