В настоящее время клинические и медицинские проблемы, с которыми сталкиваются женщины с инфекцией вируса гепатита В (HBV) во время родов, привлекают все больше внимания. В целях дальнейшей стандартизации и оптимизации ведения и лечения этих пациентов некоторые эксперты в Китае собрали и проанализировали соответствующие данные, чтобы сформировать Экспертный консенсус по ведению бесплодия у женщин, инфицированных вирусом гепатита В (далее — Консенсус). Данный Консенсус основан на последних достижениях в данной области и подготовлен в соответствии с принципами доказательной медицины. В нем обобщены клинические вопросы и методы ведения, с которыми сталкиваются женщины с HBV-инфекцией в родах, и он может быть использован в качестве руководства для женщин с HBV-инфекцией в родах. По мере накопления соответствующих клинических данных Экспертный комитет будет продолжать обновлять содержание Консенсуса.
I. Обзор передачи вируса гепатита В от матери к ребенку
Основные пути передачи вируса гепатита В: передача через кровь и продукты крови, передача от матери к ребенку, передача через поврежденную кожу и слизистые оболочки, а также передача при половом контакте. В Китае передача от матери ребенку является наиболее важным путем передачи гепатита В. Примерно от 30% до 50% случаев заражения ВГВ происходит от матери ребенку. 2 миллиарда человек во всем мире инфицированы ВГВ, среди них 350 миллионов инфицированных ВГВ, около 1 миллиона человек ежегодно умирают от печеночной недостаточности, цирроза и первичного рака печени, около 150-170 миллионов женщин инфицированы, 5% беременных женщин хронически инфицированы ВГВ. Более 50% из них имеют HBeAg(+)(A1).
Инфекция HBV может повлиять на беременность следующим образом: (1) изменение гематопоэтического микроокружения костного мозга и гиперспленизм могут привести к тромбоцитопении и увеличить риск послеродового кровотечения; (2) высокая частота гипоальбуминемии и анемии, что приводит к недостаточному питанию плода; (3) снижение толерантности к глюкозе и увеличение риска гестационного диабета; (4) снижение лейкоцитоза и иммунодефицит, что приводит к снижению иммунной функции беременных женщин и предрасполагает их к различным инфекциям; (5) аномальная функция печени, что приводит к снижению иммунной функции беременных женщин; и (6) увеличение риска гестационного диабета. (5) нарушение функции печени, приводящее к снижению инактивации многих гормонов и вазоактивных веществ и повышению риска развития гестационной гипертензии. Обострение заболеваний печени во время беременности также связано с двумя факторами: (i) рядом физиологических изменений у матери, которые увеличивают нагрузку на печень; и (ii) материнскими эндокринными изменениями и повышением уровня адренокортикотропных гормонов, которые могут привести к высокой репликации HBV и способствовать активности гепатита B (B1).
Передача ВГВ от матери ребенку может быть внутриутробной, внутриутробной и послеродовой. Внутриутробная инфекция означает заражение плода ВГВ во время роста и развития матери; перинатальная инфекция означает заражение младенца ВГВ в результате заглатывания новорожденным во время перинатальных родов материнской крови, амниотической жидкости или вагинальных выделений, содержащих ВГВ, или в результате разрыва плацентарных ворсин из-за сокращения матки во время родов, что приводит к утечке небольшого количества материнской крови в кровообращение плода; постнатальная инфекция — это горизонтальная передача между инфицированной ВГВ матерью и младенцем. Постнатальная инфекция — это горизонтальная передача между инфицированной ВГВ матерью и младенцем, в основном через тесный контакт в течение жизни (A1).
Высокая нагрузка HBV у беременных женщин в настоящее время считается основным фактором риска передачи вируса от матери к ребенку, и снижение вирусной нагрузки может уменьшить передачу вируса от матери к ребенку. Если беременная женщина HBsAg положительна, но HBeAg отрицательна, ее новорожденные имеют степень защиты от 98% до 100% после регулярной иммунизации; от 5% до 15% новорожденных от HBeAg положительных беременных женщин все еще имеют хроническую инфекцию после регулярной иммунизации (A1).
II. Ведение родов у женщин с инфекцией, вызванной вирусом гепатита В
(i) Выбор времени рождения ребенка
Всем инфицированным ВГВ женщинам детородного возраста рекомендуется пройти скрининг перед зачатием в специализированном медицинском учреждении.
Рекомендация 1: Для носителей ВГВ рекомендуются обычные анализы крови, функции печени, HBVDNA, AFP, цветное допплеровское УЗИ печени, желчного пузыря и селезенки с последующей биопсией ткани печени при необходимости, а беременность может быть осуществлена после адекватной оценки риска беременности и передачи вируса от матери ребенку (A1).
Рекомендация 2: Молодым пациентам с хроническим гепатитом В, имеющим показания к противовирусной терапии, рекомендуется лечение интерфероном альфа или аналогами нуклеозидов (кислот) под руководством специалиста. Если критерии прекращения приема не соблюдены, в зависимости от ситуации можно перейти на пероральный прием ламивудина (LAM), телбивудина (LdT) или тенофовира (TDF), а беременность можно наступать через 6 месяцев после перехода и при нормальной функции печени (A1).
Рекомендация 3: У пожилых пациентов с неотложными требованиями к рождаемости и показаниями к лечению, если ранее не проводилась противовирусная терапия, беременность рекомендуется через 6 месяцев после завершения фиксированного курса терапии интерфероном альфа или противовирусной терапии LAM или LdT, при этом беременность можно выносить во время приема препарата при нормальной функции печени. В случаях первичного лечения предыдущими препаратами, такими как энтекавир (ETV) и адефовир (ADV), беременность можно наступать после 6 месяцев лечения LAM, LdT или TDF до беременности, или, если в анамнезе имеется резистентность к LAM или LdT, беременность рекомендуется после прямого перехода на TDF. Все вышеперечисленные операции требуют, чтобы пациент был полностью информирован об основных врожденных пороках развития и связанных с ними рисках и подписал форму информированного согласия (A1).
Рекомендация 4: Пациентов с компенсированным циррозом печени, которые имеют высокие требования к фертильности или уже беременны, рекомендуется направлять в опытную специализированную больницу для проведения комплексного обследования, такого как обычные анализы крови, серологические маркеры HBV, HBVDNA, функция печени, коагуляция, гастроскопия, УЗИ, АФП, биопсия ткани печени и показатели фиброза печени, и рекомендуется начать противовирусную терапию с LAM, LdT или TDF. В принципе, беременность не рекомендуется как у компенсированных, так и у декомпенсированных цирротических пациентов (A1).
(ii) Ведение во время беременности
1. регулярные акушерские осмотры и тщательное наблюдение
В дополнение к обычным дородовым осмотрам рекомендуется ежемесячный мониторинг функции печени во время беременности для раннего выявления активности заболевания печени во время беременности у женщин, инфицированных ВГВ. Первое дородовое обследование должно также включать серологические маркеры ВГВ, HBVDNA и УЗИ печени для полной оценки риска беременности и передачи вируса от матери ребенку. HBVDNA рекомендуется перепроверять на 26-28 неделе гестации для определения стратегии передачи вируса от матери к ребенку; HBVDNA перепроверяется каждые 4-8 недель во время приема противовирусных препаратов и перед родами для контроля эффективности и предотвращения развития лекарственной устойчивости. LAM, LdT, TDF и другие препараты могут эффективно подавить репликацию HBV и увеличить процент успешной передачи вируса от матери к ребенку после информированного согласия беременных женщин с высокой репликацией HBV (A2).
2. блокирование передачи ВГВ от матери к ребенку
В настоящее время существует две теории механизма внутриутробной инфекции: (1) путь переноса через кровь (теория плацентарной утечки): факторы, которые могут вызвать разрыв плацентарного микрососуда, приводят к ослаблению или разрушению плацентарного барьера, в результате чего HBV из материнской крови попадает в матку и вызывает инфекцию плода; (2) путь переноса через клетки (теория плацентарной инфекции): может происходить «клеточный перенос» HBV от материнской стороны к плоду в плаценте. «Плацентарный путь» (теория плацентарной инфекции)
Более 80% внутриутробных инфекций происходит на поздних сроках беременности, вероятно, из-за постепенного истончения плодных оболочек и трофобласта, повышения проницаемости хорионической капиллярной мембраны и ослабления плацентарного барьера на средних и поздних сроках беременности, что облегчает «клеточный перенос» HBV слой за слоем и прорыв через плацентарный барьер, что приводит к внутриутробной инфекции (B1).
Ряд исследований показал, что применение LAM на поздних сроках беременности может эффективно снизить уровень HBVDNA в сыворотке крови матери и повысить процент успешной блокады HBV от матери к ребенку. Некоторые исследования подтвердили, что процент успеха LdT блокады от матери к ребенку может достигать от 98,3% до 100%, и никаких неблагоприятных последствий для матери и плода не обнаружено. Недавно Tran (США) и Boland (Нидерланды) предположили, что применение противовирусной терапии LAM, TDF или LdT на поздних сроках беременности у матерей с высокой вирусной нагрузкой HBV-инфекции может быть эффективной мерой профилактики передачи HBV от матери ребенку.
Рекомендация 5: Для беременных женщин с HBVDNA ≤106 копий/мл вмешательство не показано; для беременных женщин с HBVDNA ≥106 копий/мл пероральная противовирусная терапия LAM, TDF или LdT может быть начата в 28 недель беременности для снижения риска передачи ВГВ от матери ребенку при условии адекватного информирования о рисках, взвешивания всех за и против и подписания информированного согласия; соблюдение требований матери является гарантией успешной блокады и снижения риска от матери ребенку. Приверженность матери к лечению является гарантией успешной ППМР и снижения риска, и на это следует обращать особое внимание до начала приема препарата, при понимании и сотрудничестве беременной женщины (A1).
Рекомендуемая схема ППМР следующая: ① Независимо от схемы ППМР, используемой во время беременности, необходимо тщательно и регулярно контролировать функцию печени и HBVDNA во время дозирования; ② LAM: 100 мг/день, начиная с 28 недели беременности; ③ LdT: 600 мг/день, начиная с 28 недели беременности, с регулярным контролем креатинина и креатинкиназы; ④ TDF: 300 мг/день, начиная с 28 недели беременности, с регулярным контролем функции почек и фосфора крови (A1). Регулярный контроль функции почек и фосфора в крови (A1).
3. управление особыми состояниями во время беременности
(1) Пероральные противовирусные препараты
Незапланированная беременность во время лечения: Около 8% женщин детородного возраста в Китае хронически инфицированы ВГВ, и 1/3 из них уже вступили в фазу иммунного клиренса ВГВ и стали хроническими больными гепатитом В. Поэтому выбор лекарств и их безопасность для матери и плода у женщин с HBV-инфекцией, которые находятся на лечении и нуждаются в нем, также вызывают озабоченность.
Исследования не показали увеличения частоты материнских и неонатальных неблагоприятных событий при приеме LAM и LdT в течение всей беременности, однако противовирусные препараты обычно не рекомендуются для применения в течение всей беременности. В случае незапланированной беременности во время приема противовирусных препаратов, если назначен LAM или препараты для лечения беременности уровня В (LdT или TDF), беременность может продолжаться при условии полного информирования о рисках, взвешивания всех «за» и «против» и подписания информированного согласия. В случае незапланированной беременности во время лечения интерфероном альфа рекомендуется прерывание беременности. Если используются препараты класса С, такие как ADV и ETV, беременность следует перевести на LAM или другие препараты класса В (LdT или TDF) при полной информации о рисках, взвешивании всех «за» и «против» и подписании пациенткой формы информированного согласия (A1).
(2) Амниоцентез во время беременности у женщин с инфекцией HBV
До сих пор остается спорным вопрос о том, может ли амниоцентез во время беременности у беременных женщин с высоким риском скрининга Дауна увеличить внутриутробную передачу ВГВ. В китайском руководстве по профилактике и лечению хронического гепатита В говорится, что амниоцентез следует избегать у HBsAg-положительных беременных женщин и что продолжительность родов должна быть сокращена, чтобы обеспечить целостность плаценты и уменьшить вероятность контакта новорожденного с материнской кровью. Однако в литературе также сообщалось, что амниоцентез у инфицированных ВГВ беременных женщин не повышает риск передачи ВГВ от матери ребенку. В одном исследовании рассматривались 40 беременных женщин с HBVDNA ≤5 x 102 копий/мл, и ни у одного из их новорожденных не было HBV-инфекции после родов; у одной из 17 беременных женщин с HBVDNA ≤107 копий/мл была HBV-инфекция у новорожденного, а у трех из шести беременных женщин с HBVDNA ≥107 копий/мл была инфекция у новорожденного, что позволяет предположить, что амниоцентез у беременных женщин с высоким носительством HBV-инфекции может увеличить риск передачи вируса от матери к ребенку. амниоцентез может повысить риск передачи вируса от матери к ребенку (B1).
Рекомендация 6: Рекомендуется с осторожностью проводить амниоцентез у беременных женщин, инфицированных HBV; амниоцентез может быть рассмотрен после информированного согласия при низкой репликации или необнаруживаемой HBVDNA; амниоцентез обычно не рекомендуется при высокой репликации HBVDNA, если нет особых причин (A1).
(3) Лечение заболеваний печени во время беременности
Инфицированные ВГВ беременные женщины с нарушениями функции печени во время беременности должны получать своевременное лечение, за исключением других причин заболевания печени, чтобы избежать усугубления состояния.
Рекомендация 7: (1) АЛТ ≤ 2 x ULN: может наблюдаться, или можно давать пероральные гепатопротекторные препараты с незначительным влиянием на плод, например, таблетки для защиты печени на основе силимарина, Aotearoa, S-аденозилметионин и т.д. Все они требуют тщательного мониторинга функции печени (A1). (2) АЛТ ≥ 2 x ULN и HBVDNA ≥ 105 копий/мл или АЛТ ≤ 2 x ULN, но биопсия печени показывает поражение гепатитом (≥ G2 и/или ≥ S2); LAM, TDF или LdT противовирусная терапия и симптоматическое лечение препаратами, защищающими печень, могут быть использованы при адекватном информировании о рисках, взвешивании «за» и «против» и подписанном информированном согласии пациента (A1). (3) Пациенты, у которых развивается желтуха с тенденцией к увеличению и аномальная коагуляция, должны быть предупреждены о развитии тяжелого гепатита, и рекомендуется раннее применение противовирусных препаратов. Пациенты с тяжелым гепатитом и циррозом в сочетании с беременностью должны быть как можно скорее направлены на лечение в опытную специализированную больницу (A1). (4) Беременные женщины с инфекцией ВГВ, получающие противовирусные препараты, такие как LAM и LdT, должны продолжать лечение, если во время беременности возникает резистентность, и не должны прекращать прием препаратов по своему желанию; если АЛТ в норме и только HBVDNA восстанавливается, лечение первоначальными препаратами можно продолжать или перейти на другие препараты для беременных класса В (например, TDF); если и АЛТ, и HBVDNA восстанавливаются, препараты должны быть немедленно переведены на другие препараты для беременных класса В. (например, TDF) для лечения и при необходимости добавить препараты, защищающие печень (A1).
(iii) Управление при поставках
Влияние выбора метода родоразрешения на передачу ВГВ от матери к ребенку было противоречивым. Хотя роды путем кесарева сечения могут уменьшить воздействие ВГВ на плод, метод кесарева сечения не снижает частоту неудач блокады ВГВ или внутриутробной инфекции по сравнению с вагинальными родами, а существующие меры блокады матери и ребенка могут успешно блокировать инфекцию при родах.
Рекомендация 8: (1) У беременных женщин с HBV-инфекцией, имеющих нормальную функцию печени и не имеющих медицинских осложнений, решение о родоразрешении рекомендуется принимать на основании акушерских показаний (A1). (2) Беременные женщины с инфекцией ВГВ, у которых имеются легкие или умеренные отклонения в работе печени и нет медицинских осложнений, могут рожать путем вагинальных родов, если их функция печени нормализовалась после гепатопротекторного лечения и нет акушерских противопоказаний; если функция печени остается ненормальной, следует провести полную оценку функции печени и классификацию по Чайлд-Пью, а роды должны быть завершены путем кесарева сечения в соответствующее время (A1). (3) У пациенток с компенсированным и декомпенсированным циррозом следует адекватно оценить функцию печени и классификацию по Чайлд-Пью и решить вопрос о сроках кесарева сечения; рекомендуется завершение родов на 33-35 неделе гестации (A1). (4) Некоторые исследования показали, что переношенная беременность может повысить риск передачи ВГВ от матери ребенку, поэтому рекомендуется по возможности избегать переношенной беременности, чтобы снизить вероятность внутриутробного инфицирования (A1).
(iv) Ведение новорожденных
1. ведение доношенных новорожденных
Руководство по профилактике и борьбе с хроническим гепатитом В рекомендует вводить новорожденным от HBsAg-положительных матерей иммуноглобулин против гепатита В (HBIG) в дозе ≥100 МЕ как можно раньше в течение 24 ч после рождения (предпочтительно через 12 ч после рождения) вместе с 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг вакцины против гепатита В из яйцеклетки китайского хомячка (CHO) в разных местах, на 1-м и 6-м месяцах жизни, соответственно. Вторая и третья дозы вакцины против гепатита В значительно повышают эффективность блокирования передачи вируса от матери к ребенку. Также возможно введение одной дозы HBIG в течение 12 часов после рождения, а затем второй дозы HBIG через 1 месяц, и 10 мкг рекомбинантной дрожжевой или 20 мкг CHO вакцины против гепатита В в разных местах, а затем второй и третьей дозы вакцины против гепатита В с интервалом в 1 месяц и 6 месяцев, соответственно.
Рекомендация 9: Новорожденным от HBsAg-положительных матерей следует вводить HBIG 200IU как можно раньше после рождения вместе с дозой 10 мкг рекомбинантной дрожжевой вакцины против гепатита В в разных местах, а затем 2-ю и 3-ю дозу вакцины против гепатита В (A1) в 1 месяц и 6 месяцев соответственно.
2. ведение недоношенных детей
Сроки и методы вакцинации против гепатита В недоношенных детей являются спорными. Отсрочка вакцинации против гепатита В рекомендуется потому, что недоношенные дети еще не обладают иммунокомпетентностью и имеют низкий уровень реакции на вакцину, а также потому, что ртуть, содержащаяся в вакцине, может оказывать токсическое воздействие на нервы недоношенных детей.
Рекомендация 10: В соответствии с рекомендациями Комитета по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии, от вакцинации против гепатита В следует воздержаться для недоношенных новорожденных с весом менее 2000 г, но следует ввести HBIG 100-200 МЕ; вакцинацию против гепатита В следует проводить, когда вес достигнет 2000 г и более или через 1-2 месяца после рождения (A1).
(E) Послеродовое ведение
1. грудное вскармливание
Руководство по профилактике и борьбе с хроническим гепатитом В рекомендует, что новорожденные могут получать грудное вскармливание от HBsAg-положительных матерей после HBIG и вакцинации против гепатита В в течение 12 часов после рождения.
Рекомендация 11: ①Матерей с положительным HBeAg и HBVDNA ≥ 106 копий/мл следует проинформировать о том, что грудное вскармливание может быть рискованным, и рекомендуется регулярно контролировать уровень анти-HBs, если пациентка решит кормить грудью; ②Грудное вскармливание не рекомендуется, если мать принимает терапевтические препараты, безопасность которых для младенца сомнительна; ③Рекомендуется приостановить грудное вскармливание в следующих случаях: мать с трещинами на сосках, сочащейся кровью; У матери нарушена функция печени; у новорожденного — язвы и повреждения слизистой оболочки полости рта (A1).
2. Послеродовой осмотр женщин с HBV-инфекцией
Рекомендация 12: (1) Те, кто не использовал противовирусные препараты во время беременности, но имеет отклонения в работе печени, должны находиться под тщательным наблюдением; те, кто имеет нормальную работу печени, должны повторно проверить работу печени, HBVDNA и серологические маркеры HBV через 1-3 месяца после родов. (2) Для женщин, принимающих LAM, LdT или TDF для блокады от матери к ребенку на поздних сроках беременности, проанализируйте функцию печени и HBVDNA через 42 д — 3 месяца после родов и порекомендуйте посетить гепатологическое отделение для решения вопроса о продолжении эффективной противовирусной терапии под руководством гепатолога и усиления регулярного мониторинга матери и новорожденного (A1). (3) Женщины, принимавшие противовирусные препараты во время беременности, должны продолжать противовирусное лечение после родов, чтобы избежать рецидива хронического гепатита В. Критерии прекращения приема препаратов см. в ≤Руководстве по профилактике и лечению хронического гепатита В. Лечение можно продолжить в зависимости от вирусного ответа на препарат или перейти на другие препараты, которые эффективны и имеют более высокий генетический барьер устойчивости (A1).
3. наблюдение за новорожденными, родившимися у беременных женщин, инфицированных ВГВ
Новорожденные, родившиеся от HBsAg-положительных беременных женщин, нуждаются в более длительном наблюдении за серологическими маркерами ВГВ для определения эффективности блокады и иммунизации от матери к ребенку. Новорожденный, родившийся с отрицательными HBsAg и HBeAg в периферической крови, не может быть исключен для передачи вируса от матери ребенку из-за длительного латентного периода инфекции HBV; новорожденный, родившийся с положительными HBsAg и HBeAg в периферической крови, также не может быть исключен для передачи вируса от матери ребенку, поскольку HBsAg, HBeAg и соответствующие антитела могут попасть в организм плода через плаценту. Кроме того, положительная реакция на HBsAg в сыворотке крови может наблюдаться у новорожденных в течение 2-3 недель после вакцинации против гепатита В. Поэтому рекомендуемый период наблюдения составляет от 1 месяца (возраст 7 месяцев) до 12 месяцев после введения третьей дозы вакцины; если наблюдение не запланировано, то после 12 месяцев все равно требуется наблюдение. Если результат теста: ① HBsAg отрицательный, анти-HBs положительный и 100mIU/ml, это указывает на сильную защиту антител и можно продолжать регулярное наблюдение; ② HBsAg отрицательный, анти-HBs положительный и ≤100mIU/ml, это указывает на слабую защиту антител и следует тщательно проверить и, при необходимости, дополнить одной дозой вакцины против гепатита В для продления периода защиты; ③ HBsAg отрицательный и анти-HBs отрицательный, что указывает на отсутствие выработки защитных антител, необходимо провести еще один полный курс вакцинации против гепатита В (схема из 3 доз), после чего провести повторный контроль. ④ HBsAg положительный и анти-HBs отрицательный указывает на неудачу блокады от матери к ребенку (A1).
Приложение: Некоторые сокращения в тексте.
HBV: вирус гепатита В, вирус гепатита В
LAM: ламивудин, ламивудин
ЛДТ: телбивудин, телбивудин
TDF: тенофовирдизопроксилфумарат, тенофовир
ETV: энтекавир, энтекавир
АДВ: адефовирдипивоксил, адефовир
HBIG: иммуноглобулин против гепатита В, иммуноглобулин против гепатита В