I. Желательные конечные точки для лечения хронического гепатита В (ХГВ) Существует три цели эффективности лечения хронического гепатита В аналогами нуклеозидов (кислот): первая цель — снижение уровня вируса гепатита В (ВГВ) до уровня ниже детектируемого, что является терапевтической целью, которая должна быть достигнута, поскольку аналоги нуклеозидов (кислот) нацелены на полимутазу или обратную транскриптазу ДНК ВГВ, иначе может развиться устойчивость (устойчивость четко коррелирует с эффективностью). Однако получение такого ответа требует продолжения лечения, а после прекращения приема препарата высока частота рецидивов. Второй целью является серологическая конверсия антигена e вируса гепатита В (HBeAg), что в просторечии называют достижением серебряной медали, однако достижение этой цели лечения, даже после периода консолидации, по-прежнему характеризуется высокой частотой рецидивов. Третья цель — очищение от s-антигена вируса гепатита В (HBsAg), поскольку HBsAg тесно связан с ковалентной замкнутой ДНК (cccDNA). Последняя является транскрипционным шаблоном для HBV и служит резервуаром для внутрипеченочного HBV, а HBsAg — продукт репликации ккДНК HBV, уровень которого отражает транскрипционную активность ккДНК. Поэтому основной задачей анти-ВГВ терапии является очистка внутрипеченочной кцДНК и достижение клиренса HBsAg. Долгосрочной целью лечения ХГВ является снижение частоты развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а клиренс HBsAg может максимально снизить риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы и рассматривается как Это считается близким к «излечению». Результаты исследования показали, что ежегодная заболеваемость раком печени у пациентов, получавших лечение до тех пор, пока уровень только ДНК HBV не стал ниже нижнего предела обнаружения, составила 0,1%, по сравнению с 0,02% у пациентов с клиренсом HBsAg, что в пять раз меньше, чем в первом случае (Рисунок 1). Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), HBeAg-положительные (широко известные как «основные трижды положительные») пациенты, достигшие сероконверсии HBeAg с необнаруживаемой ДНК HBV на терапии NA, должны продолжать консолидированную терапию в течение 6 месяцев, прежде чем можно будет рассматривать вопрос о прекращении лечения, в то время как Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени (EASL) и Азиатско-Тихоокеанское исследование печени (APL) рекомендуют пациентам с HBeAg-положительными (широко известными как «основные трижды положительные») продолжать консолидированную терапию в течение 6 месяцев до прекращения лечения. Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) и Азиатско-Тихоокеанское общество по изучению печени (APASL) рекомендуют 12 месяцев консолидации лечения. Для HBeAg-отрицательных пациентов, получающих лечение NA, руководство APASL рекомендует принимать препарат не менее 2 лет, не проводя анализ на ДНК HBV до 3 раз с интервалом в 6 месяцев, в то время как EASL и AASLD не рекомендуют прекращать лечение, пока не произойдет клиренс HBsAg. Фактически, 1 год лечения ламивудином (LAM), адефовиром (ADV) или телбивудином (LdT) привел к редкому клиренсу HBsAg, 1 и 2 года лечения энтекавиром (ETV) привели к 2% и 5% клиренсу HBsAg, а 1, 2 и 5 лет лечения тенофовиром (TDF) привели к 3%, 8% и 10% клиренсу HBsAg, соответственно. Исследования показали, что у большинства HBeAg-положительных пациентов, получающих лечение NA, происходит лишь временная серологическая конверсия HBeAg, с высоким уровнем вирусологического рецидива после прекращения лечения, а у некоторых наблюдается обратная серологическая конверсия HBeAg и обострение гепатита, особенно у тех, кто достиг серологической конверсии HBeAg при лечении NA в возрасте до 30 лет, причем частота рецидивов после прекращения лечения NA значительно выше, чем у пациентов со спонтанной серологической конверсией HBeAg. Клиренс HBsAg чрезвычайно трудно достичь у HBeAg-отрицательных пациентов, и даже после 5 лет лечения сильнодействующим препаратом TDF клиренс HBsAg не наблюдался у тех, кто проходил лечение. Однако результаты исследования, проведенного в Афинах, были весьма положительными: 33 HBeAg-отрицательных пациента лечились АДВ в течение 4-5 лет, и после длительного наблюдения после прекращения лечения 18 пациентов достигли устойчивого ответа, 13 из которых очистились от HBsAg, а еще у 15 пациентов произошел рецидив, и они прошли повторное лечение АН, причем в одном случае произошло очищение от HBsAg, а более низкие уровни HBsAg в конце лечения были значительно корреляция. В другом исследовании 32 HBeAg-отрицательных пациентов, которые прекратили прием АН и наблюдались в течение 24 месяцев, 9 из тех, у кого не было рецидива, имели уровень HBsAg <1000 МЕ/мл в конце лечения; в течение периода наблюдения уровень HBsAg продолжал снижаться, и клиренс HBsAg произошел у 6 из этих пациентов. Таким образом, уровень HBsAg (<1000 МЕ/мл) может быть использован в качестве критерия для прекращения АН у HBeAg-отрицательных пациентов с необнаруживаемой ДНК HBV. Исследование, проведенное в Тайване (Китай), показало, что кумулятивная частота рецидивов через 1 год после прекращения приема ЭТВ была значительно ниже, чем у пациентов, прекративших прием LAM или LdT, и рецидивы возникали позже. Кроме того, кумулятивная частота рецидивов у пациентов с исходным уровнем сывороточной HBVDNA ≤2×105 МЕ/мл была значительно ниже, чем у пациентов с HBV DNA >2×105 МЕ/мл (p=0,036). Однако результаты исследования, проведенного Chaung и др. среди азиатских пациентов с ХБП, показали, что 90% рецидивов возникали после прекращения приема нуклеозидных аналогов, даже после того, как пациенты достигли подавления ДНК HBV, сероконверсии HBeAg и получили консолидирующую терапию (рис. 2). Ключ к лечению ХГБ — помочь организму достичь иммунного контроля с помощью лекарственной терапии. Только подавляя вирусную репликацию и одновременно повышая/восстанавливая активность HBV-специфических Т-клеток посредством позитивной и негативной иммунной регуляции, можно контролировать инфекцию HBV и достичь клинического излечения. Разница в воздействии различных противовирусных препаратов на иммунный ответ организма на HBV является основной причиной разницы в эффективности. Нуклеозидные аналоги имеют единственную цель действия, и хотя они могут на короткое время восстановить иммунную функцию путем ингибирования ДНК HBV, пациенты склонны к рецидивам после прекращения приема (рис. 3), поскольку нуклеозидные аналоги могут эффективно подавлять вирусную репликацию, но из-за отсутствия иммуномодулирующего эффекта трудно добиться безопасного прекращения приема препарата. В связи с этим некоторые эксперты предлагают следующие критерии прекращения лечения: 1. Все пациенты, достигшие клиренса HBsAg, могут прекратить прием NA; 2. HBeAg-положительные пациенты, достигшие серологической конверсии HBeAg и необнаруживаемой ДНК HBV, должны консолидировать лечение в течение не менее 9-12 месяцев; 3. HBeAg-отрицательные пациенты, получавшие лечение в течение не менее 2 лет и достигшие необнаруживаемой ДНК HBV, могут прекратить прием NA. когда они достигают необнаруживаемой HBVDNA и очень низких титров HBsAg, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения возможности прекращения приема препарата; 4. Для пациентов с циррозом не рекомендуется прекращать прием препарата, пока не произойдет клиренс HBsAg, чтобы избежать риска развития приступа гепатита и печеночной недостаточности. Можно ли рассматривать вопрос о прекращении приема препарата для пациентов, которые длительное время лечились с неудовлетворительными результатами, например, с лекарственной устойчивостью и плохо реагирующих на лечение? Однозначного мнения нет. По моему личному клиническому опыту, если пациент с хроническим гепатитом В плохо реагирует на лечение, часто с высокой вирусной нагрузкой, трудно достичь первой цели эффективности с помощью современных препаратов. Если длительное лечение не достигается, а ДНК HBV все еще не обнаруживается, можно рассмотреть возможность прекращения приема препарата для наблюдения, иначе очень легко вызвать лекарственную устойчивость. После прекращения приема препарата следует своевременно проверить соответствующие показатели в соответствии с правилами лечения хронического гепатита В. Если наблюдается значительный подъем биохимических показателей (иммунологический ответ), эффективность лечения может быть повышена; если у пациента наблюдается только вирусологический подъем, но нет подъема биохимических показателей, долгосрочное наблюдение можно проводить так же, как и для хронических носителей HBV. Конечно, нет авторитетных клинических данных о том, улучшит ли значительный подъем биохимических показателей исход заболевания, но это заслуживает дальнейшего наблюдения. С другой стороны, в случае цирротических пациентов не следует прекращать прием пероральных противовирусных препаратов, независимо от их эффективности, поскольку было извлечено много кровавых уроков.