Этиология первичного гепатоцеллюлярного рака печени, широко известного как гепатоцеллюлярная карцинома, на сегодняшний день неизвестна. По данным эпидемиологических исследований в районах с высокой заболеваемостью, распространенность гепатоцеллюлярного рака может быть связана со следующими факторами
Причины заболеваемости
Этиология и патогенез ГЦК не установлены и могут быть связаны с комбинацией факторов. В любом регионе мира было одинаково установлено, что хронические заболевания печени, вызванные любой причиной, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании гепатоцеллюлярной карциномы. Как эпидемиологические, так и экспериментальные исследования показали, что вирусные гепатиты имеют специфическую связь с возникновением первичного рака печени.
Среди них гепатит В наиболее тесно связан с раком печени, а увеличение числа HBsAg-негативных раков печени в последние годы связано с гепатитом С. В странах бывшего Советского Союза больше распространен гепатит D. Около 90% пациентов с раком печени в Китае инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Другие факторы риска включают алкогольный цирроз, аденому печени, хронический прием афлатоксина, другие виды хронического активного гепатита, болезнь Вильсона, тирозинемию и болезнь накопления гликогена. Последние исследования были сосредоточены на вирусах гепатита В и С, афлатоксине В1 и других химических канцерогенах.
1.Цирроз Любая причина цирроза может сопровождаться ГЦК. ГЦК часто возникает на основе цирроза, и во всем мире около 70% первичного рака печени возникает на основе цирроза. Частота комбинированного цирроза у пациентов с раком печени составляет 68%-74% в Великобритании и около 70% в Японии. У пациентов, умерших от цирроза, частота выявления первичного рака печени при аутопсии составляет от 12% до более чем 25%. Совокупная частота цирроза в 500 случаях рака печени, выявленных при аутопсии с 1949 по 1979 год в Китае, составила 84,6%. Второй военно-медицинский университет сообщил, что среди 1102 хирургически резецированных случаев рака печени 85,2% сочетались с циррозом, причем все они были гепатоцеллюлярной карциномой, и ни одна из клеточных карцином желчных протоков не имела цирроза. Не у всех пациентов с любым типом цирроза одинаково часто встречается гепатоцеллюлярная карцинома. Рак печени в основном возникает при узелковом циррозе гепатитов В и С, тогда как билиарный, шистосомальный, алкогольный и гематоэнцефалический циррозы реже сочетаются с раком печени. За рубежом сообщили, что у 3% пациентов, умерших от первичного билиарного цирроза, на вскрытии был обнаружен рак печени, а у более чем 40% пациентов, умерших от HBsAg-положительного хронического активного гепатита и цирроза, на вскрытии был обнаружен рак печени. В 334 случаях аутопсийного материала узловатого цирроза в Китае частота обнаружения рака печени составила 55,9%. В ранних отчетах рак печени в сочетании с циррозом в основном был крупноузлового типа, составляя 73,6%, в то время как исследование 1000 образцов рака печени, подвергнутых хирургической резекции с 1980-х годов, проведенное Вторым военно-медицинским университетом, показало, что частота цирроза в сочетании с циррозом составила 68%, причем мелкоузловой цирроз был основным типом, составляя 54,4%, смешанный цирроз составлял 29,3%, а крупноузловой цирроз — только 16,3%. Предполагается, что с улучшением диагностики и лечения гепатита, легкий гепатит встречается чаще, чем тяжелый, а в первом случае преобладает формирование мелкоузлового цирроза.
Исследования химических канцерогенов на животных показали, что регенеративные узелки являются промотором трансформации гепатоцитов в карциномы. Алкогольный цирроз в основном имеет мелкоузловой характер, а скорость канцерогенеза увеличивается с постепенным превращением мелких узелков в крупные после воздержания от алкоголя, что подтверждает вышеприведенный аргумент. Другие причины цирроза, такие как первичный билиарный цирроз, дефицит α1-антитрипсина, гепатомегалия, гемохроматоз и синдром Бадда-Киари, аутоиммунный хронический активный гепатит, могут осложнить ГЦК. Существует два объяснения механизма канцерогенеза цирроза: первое объяснение заключается в том, что цирроз сам по себе является предраковым заболеванием, и при отсутствии других факторов, из пролиферации и интерстициальной трансформации приводит к образованию рака; второе объяснение заключается в том, что быстрая скорость превращения гепатоцитов при циррозе делает эти клетки более чувствительными к канцерогенным факторам окружающей среды, т.е, канцерогенные факторы могут вызвать повреждение гепатоцитов, и репликация ДНК происходит до того, как повреждение будет восстановлено, в результате чего образуются необратимо измененные аномальные клетки.
Данные показывают, что около 32% случаев рака печени не сочетаются с циррозом, но даже среди случаев рака печени без цирроза уровень позитивности HBsAg достигает 75,3%, что говорит о том, что хронический гепатит может привести непосредственно к раку печени, не проходя через стадию цирроза. Повреждение гепатоцитов и образование регенеративных узелков вследствие инфекции HBV или HCV лежит в основе развития цирротического рака печени. Когда HBV-инфекция гепатоцитов хозяина в форме интеграции генов преобладает и не вызывает некроза и пролиферации гепатоцитов, она может привести непосредственно к раку печени без цирроза за относительно короткий период времени.
2.Около 1/3 пациентов с первичным раком печени, вызванным вирусом гепатита В, имели в анамнезе хронический гепатит. Эпидемиологическое обследование показало, что уровень позитивности HBsAg среди населения в зоне высокой распространенности ГЦК выше, чем в зоне низкой распространенности, а уровень позитивности сывороточного HBsAg и других маркеров вируса гепатита В у пациентов с ГЦК достигает 90%, что значительно выше, чем у здорового населения. Существует положительная корреляция между заболеваемостью ГЦК и распространенностью статуса носительства HBV, а также тесная географическая связь.
(1) Корреляция между ВГВ и ГЦК может быть прояснена следующими моментами.
(1) Распространенность ГЦК параллельна распространенности носительства HBsAg: районы с высокой распространенностью первичного рака печени также являются районами с высоким уровнем носительства HBsAg, в то время как естественное население в районах с низкой распространенностью рака печени имеет более низкий уровень носительства HBsAg. Уровень носительства HBsAg в нашей популяции составляет около 10%, а по всей стране насчитывается 120 миллионов носителей HBV, и около 1 миллиона новорожденных ежегодно инфицируются HBV, поскольку их матери являются носителями, в то время как в Европе, Америке и Океании, где рак печени встречается редко, уровень носительства HBsAg составляет всего 1%.
Частота хронической HBV-инфекции у больных раком печени значительно выше, чем в контрольной популяции: среди 1000 больных раком печени в Восточном институте гепатобилиарной хирургии Второго военно-медицинского университета уровень позитивности HBsAg составил 68,6%; среди 992 госпитализированных больных раком печени в больнице Чжуншань в Шанхае уровень носительства HBsAg составил 69,1%, а уровень позитивности анти-HBc — 72,1%; оба показателя значительно выше, чем 10% уровень носительства HBsAg в естественной популяции в Китае. уровень носительства HBsAg в нашей естественной популяции. На Тайване уровень носительства HBsAg составляет 15%, в то время как у пациентов с раком печени он достигает 80%, а уровень позитивности анти-HBc достигает 95%. Даже в районах с низкой заболеваемостью первичным раком печени частота HBV-инфекции у пациентов с раком печени значительно выше, чем в естественной популяции. Например, в США частота позитивности анти-HBc у больных раком печени составляет 24%, что в 6 раз выше, чем в контрольной группе. Частота позитивности HBsAg у пациентов с раком печени в Великобритании составила 25%, что также значительно выше, чем 1% в естественной популяции. Обнаруженные методами иммунофлюоресценции и иммунопероксидазы, около 80% образцов рака печени имели HBsAg в цитоплазме параканкрозной ткани или гепатоцитов, а 20% — HBcAg в ядре; окрашивание лишайниковым красным показало, что частота позитивности HBsAg в образцах рака печени составляла от 70,4% до 90%, что значительно выше, чем 4,7% в контрольной группе.
У пациентов с ГЦК в сыворотке крови часто обнаруживаются положительные s-антиген, s-антитело, c-антиген, c-антитело, e-антиген и e-антитело, среди которых чаще всего встречается двойной положительный s-антиген и c-антитело. В последние годы было установлено, что также часто встречается позитивность антитела e.
(③Семейная агрегация ГЦК наблюдается в семьях с HBsAg положительным, хроническим гепатитом и циррозом. Это указывает на то, что инфекция HBV по-прежнему является основным канцерогенным фактором в дополнение к возможным генетическим факторам.
④Гепатоцеллюлярная карцинома, положительная по s-антигену, может также иметь s-антиген в цитоплазме нераковых клеток.
⑤Клеточные линии гепатоцеллюлярной карциномы человека могут выделять HBsAg и АФП.
⑥Раковые клетки пациентов с ГЦК имеют интеграцию HBV-ДНК. Молекулярно-биологические исследования обнаружили последовательности оснований HBV-ДНК, интегрированные в ДНК клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Некоторые линии клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека могут постоянно выделять HBsAg и AFP. После того, как Александр обнаружил, что клеточная линия гепатоцеллюлярной карциномы человека PLC/PRE/5 может выделять HBsAg с постоянной скоростью, было установлено, что последующие клеточные линии, такие как Hep-3B, Hah-1, Huk-4 и C2HC/8571, могут продуцировать HBsAg.
(7) Рак печени утки и рак печени сурка также имеют вирусы гепатита, сходные с вирусом гепатита В человека: распространенность рака печени животных дает важные подсказки для изучения взаимосвязи между гепатитом и раком печени и служит моделью для этиологических исследований. Было установлено, что возникновение рака печени у сурков связано с гепатитом за рубежом, а рак печени у уток цидун также связан с заражением вирусом, сходным с вирусом гепатита В человека в Китае. Сурки вызывают рак печени непосредственно от острого гепатита, в то время как у уток Цидун процесс протекает по схеме хронический гепатит → цирроз → рак печени. Таким образом, инфекция HBV является важным фактором в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Несмотря на то, что существует множество улик, указывающих на тесную связь между ВГВ и раком печени, точный механизм и процесс, посредством которого ВГВ вызывает рак печени, все еще не совсем ясен. Последние исследования в области молекулярной биологии рака печени предоставили новые доказательства онкогенного механизма ВГВ.
⑧ В одной и той же популяции заболеваемость ГЦК значительно выше у носителей s-антигена, чем у носителей без антигена. В проспективном исследовании 3500 носителей HBsAg с 3,5 годами наблюдения было выявлено 49 случаев рака печени, а риск развития рака печени был в 250 раз выше, чем в контрольной группе.
(2) HBV почти наверняка является инициирующим фактором в патогенезе ГЦК, и как эксперименты на животных, так и исследования на людях подтверждают прямую онкогенную роль HBV. К основным из них относятся.
(i) Интеграция HBV, вызывающая хромосомные делеции и транслокации.
(ii) Интеграция гепатовируса Groundhog часто активирует клеточный протоонкоген (N, C-myc).
③ Интеграция HBV может изменять гены рецептора ретиноевой кислоты человека и белка циклина А, влияя на дифференциацию клеток и работу клеточного цикла.
④ Гены гепатофильных ДНК-вирусов (HBV, WHV, GSH) действуют как транскрипт для активации вирусных и клеточно-промотирующих факторов в трансе.
(5) Х-генный белок вируса гепатита В обладает трансформирующей онкогенной активностью у трансгенных мышей.
(3) *HBV-DNA и онкогены рака печени: Молекулярный патогенез HBV-ДНК и взаимодействие между HBV-ДНК и онкогенами рака печени связаны. HBV-ДНК, интегрированная в ДНК гепатоцитов, может вызывать рак, взаимодействуя с онкогенами и/или онкогенами, тем самым активируя онкогены и/или вызывая инактивацию онкогенов. X-белок, продукт гена HBV X, интегрированного в гепатоциты, функционирует как транс-активатор и может вызывать гепатоцеллюлярную карциному, активируя транскрипцию определенных клеточных регуляторных генов.
(4) Вирус гепатита С (ВГС) С 1989 года взаимосвязь между ВГС и ГЦК начала привлекать внимание. С увеличением числа случаев ГЦК, не связанных с ВГС, была подтверждена онкогенная роль хронического не-А не-В гепатита (ХНВ). Считается, что более 90% пациентов с НАНБ инфицированы ВГС. Имеется много сообщений о том, что инфекция ВГС является основным фактором риска развития ГЦК. В Японии и Италии, где HBV-инфекция встречается относительно редко, а другие факторы окружающей среды, такие как афлатоксин, еще реже, частота ГЦК, связанная с HBV, снизилась, но общая частота ГЦК изменилась незначительно или даже увеличилась, что говорит о повышении роли других факторов, включая HCV. В исследовании Ksbayashi по изучению этиологии ГЦК в Японии было установлено, что у 77% или даже до 80% пациентов с ГЦК HCV обнаруживался в сыворотке крови, а также присутствовал в серии HCV в тканях ГЦК. В ходе 15-летнего наблюдения Ikeda et al. обнаружили, что риск развития ГЦК при хроническом циррозе HCV примерно в 3 раза выше, чем при циррозе HBV. В Китае Wang Chunjie применил иммуногистохимические методы для локализации антигенов ВГС и ВГВ в 102 тканях ГЦК и обнаружил, что частота положительного обнаружения антигена ВГС C33 и HBxAg в ГЦК составила 81,4% и 74,5% соответственно. В ГЦК самые высокие показатели анти-HCV-позитивности были обнаружены в Южной Европе и Японии, затем в Греции, Австралии, Швейцарии, Саудовской Аравии и Тайване, а самые низкие — в США, Африке, Индии и других странах Дальнего Востока. Высокая скорость репликации генов HCV и очень низкая способность к коррекции или ее отсутствие приводят к тому, что HCV ускользает от иммунной защиты хозяина и легко превращается в хроническую персистирующую инфекцию, которая редко бывает самоограничивающейся. Этот канцерогенез не является прямой трансформацией гепатоцитов, но может играть косвенную роль в росте и дифференцировке клеток, например, активация факторов роста, онкогенов или ДНК-связывающих белков. Гипотеза о том, что инфекция HCV вовлечена в механизм гепатоканцерогенеза, подтверждается тем фактом, что последовательности HCV были обнаружены в большинстве тканей печени пациентов с анти-HCV положительной гепатоцеллюлярной карциномой.
Второй военный медицинский университет обследовал 96 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, 43 пациента с хроническим гепатитом и 40 пациентов с циррозом, при этом частота положительных HCV-Ab в сыворотке крови составила 11,5%, 9,3% и 10% соответственно. Результаты показали, что уровень инфицированности ВГС среди пациентов с раком печени в Китае все еще низкий, а некоторые из них имеют двойную инфекцию, что говорит о том, что ВГС пока не является основной причиной рака печени в Китае. Однако в последние годы участились случаи заражения ВГС, связанные с переливанием крови и использованием биологических продуктов, что может привести к возникновению некоторых HBsAg-негативных раков печени, поэтому профилактикой и лечением ВГС не следует пренебрегать.
(5) афлатоксин (AFT) AFT производится Aspergillus flauus, это группа токсинов, которые можно разделить на афлатоксин B (AFB) и афлатоксин G (AFG) в соответствии с различной флуоресценцией, первый делится на AFBl и AFB2, а второй делится на AFG1 и AFG2. Он может вызывать ГЦК у мартышек, крыс, мышей и уток, но нет доказательств прямого канцерогенеза у человека. Существует взаимосвязь между более сильным загрязнением АФТ и более высокой заболеваемостью ГЦК в Африке и Юго-Восточной Азии. АФТ является канцерогенным фактором в этих районах с высокой заболеваемостью, и неясно, является ли АФТ основным или провоцирующим фактором в развитии ГЦК. В Гренландии, где носительство HBsAg высокое, а уровень АФТ низкий, заболеваемость ГЦК также низкая. Корреляционное исследование Ван Ренсбурга и др. в девяти регионах, включая Мозамбик и Транскей, показало, что статус носительства HBsAg является индикатором канцерогенеза, в то время как АФТ играет роль на более поздних стадиях или в развитии рака. Исследование 1982 года выявило положительную корреляцию между оценками воздействия АФТ из образцов диеты и зерновых и минимальной заболеваемостью ГЦК у мужчин. Совместное влияние АФТ и HBsAg на заболеваемость ГЦК было оценено с помощью многомерного анализа, который показал, что АФТ был фактором, игравшим наиболее важную роль в географических различиях ГЦК в Свазиленде. Некоторые ученые в Китае также изучали взаимосвязь между AFB1, HBsAg и ГЦК в регионе Гуанси и пришли к выводу, что HBsAg может предшествовать воздействию АФТ и заложить определенную патологическую основу для того, чтобы АФТ вызвал ГЦК. АФТ взаимодействует с инфекцией HBsAg и играет роль, особенно в последующем формировании ГЦК. На Филиппинах сравнили 90 пациентов с диагнозом ГЦК и 90 человек из контрольной группы и исследовали их воздействие АФТ методом опроса. В результате оказалось, что в группе больных ГЦК среднее потребление АФТ было на 44% больше, чем в контрольной группе. В группах с легким и тяжелым воздействием потребление АФТ и алкоголя имело синергетический эффект, и считается, что потребление алкоголя усиливает эффект АФТ, вызывающий ГЦК. Ван Ренсбург экспериментально продемонстрировал, что АФТ и развитие ГЦК логарифмически и линейно коррелируют. Афлатоксин может быстро преобразовываться в активные вещества в печени и связываться с макромолекулами. Его метаболит AFB1 может быть эпоксидом, который может связываться с остатком гуанина молекул ДНК в положении N7 в ковалентную связь, изменяя шаблонные свойства ДНК и вмешиваясь в транскрипцию ДНК. Сдвиг кодона 249 от G к T гена-репрессора P53 был измерен у большого числа пациентов с ГЦК, что позволяет предположить, что эта специфическая замена в P53 может быть характерна для генетических изменений, вызванных АФТ, тем самым косвенно подтверждая канцерогенную роль этого грибкового токсина.
(6) Связь между паразитарными заболеваниями печени и ГЦК до сих пор не подтверждена. Инфекция Schistosoma haematobium считается одной из причин холангиоцитарной гепатоцеллюлярной карциномы. Таиланд сообщил, что ГЦК возникла у 11% пациентов, инфицированных T. bovis, что указывает на наличие корреляции между печеночным шистосомозом и ГЦК. В уезде Гуанси Фусуй 43,3% пациентов с раком печени имели в анамнезе употребление сырой рыбы, при этом 94,1% случаев рака печени были ГЦК, а не холангиокарциномой, а 85,2% сочетались с циррозом, что может говорить об отсутствии прямой связи между шистосомозом и раком печени. Связь между шистосомозом и ГЦК не установлена, и большинство ученых считают, что между ними нет причинно-следственной связи, потому что географическое распространение рака печени и шистосомоза не совпадает, и большинство случаев шистосомоза, осложняющего ГЦК, основаны на смешанном узловом и мелкоузловом циррозе, а не на фиброзе печени, специфичном для шистосомоза, и 1/4 из них также сочетается с HBsAg-позитивностью. Таким образом, нет оснований считать шистосомоз непосредственной причиной ГЦК.
(7) Оральные контрацептивы и андрогены Впервые о том, что оральные контрацептивы вызывают печеночные аденомы, было сообщено в 1971 году. В экспериментальном исследовании армянским хомякам подкожно имплантировали 15 мг таблеток гексестрола, и через несколько месяцев возникла ГЦК, которая полностью предотвращалась при одновременном введении антагониста эстрогенов тамоксифена (триамцинолона), что указывает на участие эстрогенов в развитии ГЦК. В США содержание эстрогена в оральных контрацептивах в восемь раз выше, чем в Китае, и он может вызвать доброкачественные печеночные аденомы, которые также развиваются в ГЦК, а гепатоцеллюлярная карцинома регрессирует после прекращения приема препарата. Однако существует также мнение, что оральные контрацептивы и ГЦК — это просто совпадение. Было установлено, что рак печени является андрогензависимой опухолью, рецепторов андрогенов в тканях ГЦК больше, чем рецепторов эстрогенов, а мужчин с ГЦК больше, чем женщин.
(8) Этанол является наиболее важным фактором в этиологии хронических заболеваний печени в западных странах, но ретроспективные патологоанатомические исследования и проспективные клинические и эпидемиологические исследования показали, что этанол и ГЦК не имеют прямой связи, а в лучшем случае являются коканцерогенами. Этанол усиливает действие HBV, нитрозаминов, АФТ и индуцирует ГЦК, а его проканцерогенный механизм неизвестен. По некоторым данным, этанол может влиять на метаболизм витамина А и воздействовать на активность цитохрома Р450, тем самым ускоряя биотрансформацию канцерогенов.
(9) Экологические факторы Заболеваемость ГЦК среди пьющих воду из канав и прудов в Цидуне, провинция Цзянсу, составляет 60/100 000-101/100 000, в то время как среди пьющих колодезную воду она составляет всего 0-10/100 000, и относительный риск увеличивается у пьющих воду из канав. В последние годы заболеваемость ГЦК в этом районе снизилась после улучшения качества воды, но лежащие в ее основе факторы до конца не изучены. Содержание меди, цинка и консервантов в воде источников в эндемичной зоне высокое, а молибдена — низкое. Содержание меди у больных ГЦК соответствует изменениям в источниках воды, и эти изменения микроэлементов могут пролить свет на этиологию ГЦК. В последние годы было установлено, что дефицит селена связан с ГЦК, а дефицит селена является фактором, обуславливающим развитие и прогрессирование ГЦК. Кроме того, заболеваемость ГЦК во втором или последующих поколениях китайских иммигрантов в США ниже, чем в первом поколении, и ниже, чем у жителей места их рождения до переезда, что также указывает на важность факторов окружающей среды.
Уровень заболеваемости раком печени в Цидуне, провинция Цзянсу, составлял 60-101/100 000 среди тех, кто пил воду из канавы, и только 0-19/100 000 среди тех, кто пил колодезную воду. Относительный риск для тех, кто пил воду из канавы, составил 3,00, и в ходе исследования было установлено, что вид водорослей, вырабатывающих токсины в канавной воде, может быть ключом к разгадке связи между загрязнением питьевой воды и возникновением рака печени.
(10) Генетические факторы иногда проявляются в высокой заболеваемости ГЦК в семьях, особенно у тех, кто живет вместе и состоит в кровном родстве, что, как считается, связано с вертикальной передачей фактора вируса гепатита, но еще не подтверждено. Связь между ГЦК и гемохроматозом существует только у пациентов, страдающих этим заболеванием и проживших достаточно долго для развития цирроза.
(11) Другие канцерогенные вещества нитрозамины, которыми кормили бабуинов и обезьян, могут вызвать одноузловой рак печени, а сосуществование HBV и нитрозаминов может привести к многоочаговому, многоузловому раку печени. Доказано, что канцерогенными являются кремово-желтый (диметил-азобензол), гексахлорбензол, бензо(а)пирен, полихлорированные бифенилы, трихлорметан и 1,2-дибромэтан.
Афлатоксины в высокой заболеваемости раком печени, особенно на юге до кукурузы на основе зерна местные исследования показывают, что распространенность рака печени может быть связана с афлатоксином загрязнения пищи, население мочи афлатоксина B1 метаболита афлатоксина M1 содержание является высоким. Афлатоксин В1 является самым мощным канцерогенным агентом рака печени у животных, но прямых доказательств связи с раком печени у человека пока нет.
В заключение следует отметить, что возникновение гепатоцеллюлярной карциномы является результатом комбинации факторов, точная этиология и механизм подлежат дальнейшему изучению.
Заболевание развивается быстро и имеет высокий уровень смертности, что представляет серьезную угрозу для здоровья. Поскольку трудно удовлетворительно объяснить причины и распространение рака печени в Китае и во всем мире, возникновение рака печени может быть вызвано множеством факторов, проходящих через множество путей; факторы, вызывающие рак и способствующие его развитию, могут быть не совсем одинаковыми в разных регионах, а какие основные факторы и взаимосвязи между ними еще предстоит изучить.