Как можно использовать психиатрические препараты во время беременности с наименьшими отрицательными последствиями для беременной женщины, плода и семьи? Как использовать лекарства, чтобы максимизировать пользу и избежать вреда?
В клинической практике психические расстройства у женщин во время беременности часто вызывают трудности в лечении. Теоретически, во время беременности не следует принимать никаких лекарств из-за возможности неблагоприятного воздействия на плод. Однако без медикаментозного лечения психические расстройства могут оказать негативное влияние на мать, семью и, следовательно, на плод. Это требует от врачей понимания репродуктивной безопасности широко используемых психотропных препаратов и целостного подхода к лечению, учитывая как потенциальное влияние психического расстройства на мать, плод и семью, так и оценивая потенциальное влияние лекарств на плод и мать. Избегайте вреда и выбирайте наименее рискованную форму лечения.
Поскольку неэтично проверять воздействие лекарств на плод у беременных женщин, информация о репродуктивной безопасности лекарств поступает в основном из постмаркетингового наблюдения, ретроспективных отчетов о случаях и исследований. Небольшое количество информации получено из ретроспективных или проспективных реестров беременности и исследований случай-контроль. Различия в изученных группах, количестве случаев и методах исследования привели к некоторым противоречивым выводам. Разнообразные врожденные пороки развития встречаются и в нормальном населении. Чтобы доказать, что лекарство не связано с врожденными пороками развития, требуется большая выборка испытуемых для контролируемых исследований, что является дорогостоящим с точки зрения человеческих, финансовых и временных ресурсов, а также создает трудности при проведении исследований. Такая неопределенность в области исследований привела к тому, что производители фармацевтических препаратов рекомендуют в инструкциях к лекарствам, что они в целом противопоказаны или используются с осторожностью у беременных и кормящих женщин, и совсем не дают полезного руководства для врачей по применению лекарств. В целях обеспечения справочной информации о применении лекарственных средств во время беременности в США и Австралии была создана система классификации применения лекарственных средств во время беременности, которая представляет собой общее руководство по применению лекарственных средств во время беременности. К ним относятся следующие.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разработало классификацию безопасности лекарств во время беременности.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США классифицирует риск вреда для плода от лекарств по пяти классам — A, B, C, D и X.
Класс A: Соответствующие, хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не выявили повышенного риска аномалий плода.
Класс B: исследования на животных, показавшие отсутствие вреда для плода, но не выявившие соответствующих, хорошо контролируемых исследований у беременных женщин; или исследования на животных, показавшие неблагоприятное воздействие на плод, но соответствующие, хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, не выявившие вреда для плода.
Класс C: Исследования на животных показали неблагоприятные эффекты, но соответствующие хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах отсутствуют; или исследования на животных не проводились, а соответствующие хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах отсутствуют.
Класс D: Адекватные, хорошо контролируемые исследования или наблюдательные исследования у беременных женщин продемонстрировали вред для плода, но терапевтическая польза перевешивает потенциальный вред.
Класс X: Соответствующие, хорошо контролируемые или наблюдательные исследования на животных или людях четко продемонстрировали вред для плода. Противопоказан беременным женщинам или женщинам, ожидающим ребенка.
Нынешний метод 5-уровневой маркировки полезен для руководства по использованию лекарств, но существует риск, что медицинский персонал и пациенты могут быть введены в заблуждение, полагая, что риск нанесения вреда возрастает в порядке от А к Х. Это не так. Это не так. Поскольку уровни C, D и X основаны на сравнении риска и пользы, препарат с рейтингом C или D может иметь такой же риск причинения вреда, как и препарат с рейтингом X. Кроме того, вопрос о том, получены ли доказательства вреда лекарств в ходе испытаний на людях или в ходе экспериментов на животных, как часто он возникает, насколько он серьезен и является ли он токсичным для развития, не отражен в такой схеме классификации и маркировки. Кроме того, эта система классификации не отражает своевременно новые результаты исследований и затрудняет учет противоречивых результатов. Из-за отсутствия доказательств исследований большинство психотропных препаратов относятся к классу С, и их использование во время беременности по-прежнему остается на усмотрение врачей, пациентов или семей. Учитывая недостатки этой классификации, в мае 2008 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выпустило новое решение, которое до сих пор находится в процессе пересмотра для комментариев.
Классификация безопасности широко используемых психотропных препаратов по классификации FDA США.
Противоэпилептические препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин натрия и вальпроат — все они имеют категорию D. Ламотриджин, габапентин, окскарбазепин, топирамат и тиагабин относятся к классу С.
Карбонат лития относится к классу D.
Антидепрессанты: амитриптилин, прометазин, пароксетин — все класса D. Доксепин, кломипрамин, флуоксетин, сертралин, циталопрам, флувоксамин, митазепин, тразодон, венлафаксин, бупропион, дулоксетин — все препараты класса С.
Антипсихотики: хлорпромазин, фенетиллин, галоперидол, рисперидон, окскарбазепин, кветиапин, зипрасидон, арипипразол — все класса С, клозапин — класса В. Препараты, используемые для лечения побочных реакций на антипсихотики, бензгексол и пропранолол относятся к классу С.
Анксиолитики и гипнотики: эсзопиклон и триазолам относятся к классу X. Алпразолам, клоназепам, диазепам, лоразепам относятся к классу D. Залеплон — класс С. Золпидем класса B.
Лекарства от деменции: Адвил и Эснон, оба беременность С.
Вопрос о том, использовать ли психотропные препараты во время беременности и как это делать, затрагивает сложные клинические и этические вопросы для врачей, а также потенциальные юридические последствия, и требует тщательного обдумывания. Ниже представлены результаты современных клинических исследований в ответ на распространенные проблемы с клинической точки зрения для использования при принятии клинических решений.
I. Риски употребления психотропных веществ во время беременности.
Когда у женщин во время беременности и в послеродовой период возникают психические расстройства, требующие применения медикаментов, существует четыре общих аспекта: ① Беременность вызывает изменения в течении психического заболевания и требует корректировки плана лечения. ◎ Лекарства, эффективные для лечения психического заболевания матери, могут нанести вред плоду. ③ Мамы, принимающие лекарства для лечения во время беременности, могут испытывать токсикоз или синдром отмены после родов, поэтому прием лекарств необходимо сократить заблаговременно до родов. (iv) Большинство психотропных препаратов могут выделяться в грудное молоко, оказывая потенциальное воздействие на кормящего младенца. Из четырех направлений главным вопросом является оценка потенциального воздействия препарата на плод и выбор препарата, который нанесет наименьший вред плоду. Только после определения того, какие лекарства можно использовать, какие следует применять с осторожностью, а какие — экономно, можно корректировать прием лекарств в соответствии с изменениями психиатрических симптомов; корректировать дозу в соответствии с изменениями в действии препарата; и снижать дозировку заблаговременно до наступления срока.
В целом, возможные риски для плода при использовании препаратов во время беременности следующие: выкидыш, мертворождение, преждевременные роды, различные пороки развития, дисфункция органов, задержка роста, неонатальная токсичность или синдром отмены, долгосрочные эффекты нейроразвития (поведенческая нейротоксичность). В преэмбриональном периоде (дни 0 — 14) препараты, причиняющие вред, обычно приводят к гибели беременного организма. В эмбриональный период (3 — 8 недель беременности) формируются основные тракты органов и соматические признаки. Если препарат вреден, он может вызвать различные пороки развития. В период вынашивания плода (9 недель — рождение) происходит развитие роста и функций органов, и лекарства могут вызвать задержку роста, структурные аномалии и дисфункцию органов. Структурное развитие нервной системы начинается на 16 — 18 день беременности, а нервная трубка закрывается в конце 4-й недели беременности. Единая сердечная трубка формируется на 22-й день, перегородка предсердий и желудочков — на 27-37-й дни, а клапаны — на 35-й день. Применение солей лития, вальпроата натрия или карбамазепина на ранних сроках беременности должно вызывать особое беспокойство в связи с влиянием на нервную систему и сердце.
II. Риски применения распространенных психотропных препаратов во время беременности.
(i) Противоэпилептические препараты.
Частота врожденных пороков развития у плода в 2 — 3 раза выше, чем в группе нормы при использовании противоэпилептических препаратов во время беременности, даже после купирования последствий заболевания. Из наиболее изученных противоэпилептических препаратов самый высокий тератогенный риск отмечается для вальпроата натрия. Далее в порядке убывания следуют фенитоин натрия, фенобарбитал и карбамазепин. Ламотриджин имеет более низкий тератогенный риск. Чем выше терапевтическая доза, тем выше тератогенный риск. Тератогенный риск повышается при сочетании противоэпилептических препаратов. Более новые противоэпилептические препараты используются в клинической практике относительно недолго, и ожидаются дальнейшие исследования.
Основными видами врожденных пороков развития, вызванных противоэпилептическими препаратами, являются: различные черепно-лицевые пороки, аномальное развитие пальцев рук и ног, пороки сердца, дефекты нервной трубки, задержка роста, микроцефалия и нарушение когнитивного развития. Частота возникновения дефектов нервной трубки в нормальной популяции составляет всего 0,03%, увеличиваясь до 0,5% при использовании карбамазепина и 3,8% при использовании вальпроата; этот тератогенный эффект также зависит от дозы, причем при сочетании двух препаратов риск возрастает. Патогенез дефектов нервной трубки может быть связан с нарушением синтеза фолиевой кислоты противоэпилептическими препаратами. Последние клинические рекомендации рекомендуют женщинам, принимающим вальпроат или карбамазепин на ранних сроках беременности, принимать 5 мг фолиевой кислоты ежедневно. Прием вальпроата натрия во время беременности также может привести к нарушению когнитивных функций у детей в отдаленном будущем, о чем свидетельствует снижение вербального IQ.
Более высокие дозы карбамазепина на поздних сроках беременности могут ускорить метаболизм витамина К из-за его фермент-индуцирующего действия, что приведет к дефициту витамина К у плода и необходимости приема добавок витамина К после рождения. Более высокие дозы вальпроата натрия и карбамазепина на поздних сроках беременности могут привести к токсикозу или синдрому отмены у новорожденных после рождения. Сообщалось о таких симптомах, как: эйфория, угнетение дыхания, апноэ, нарушение терморегуляции, гипогликемия и токсическое поражение печени. Симптомы могут длиться 24 — 48 часов.
(ii) Соли лития.
Соли лития, принимаемые во время беременности, также оказывают тератогенное воздействие на плод, в основном это сердечные аномалии. При приеме солей лития на ранних сроках беременности частота сердечных аномалий плода примерно в 10 раз выше, чем в группе нормы. Наиболее серьезной из них является аномалия соединения субтрикуспидального клапана со стенкой правого желудочка (аномалия Эбштейна), которая встречается примерно в 0,1% случаев. Использование ультразвука высокого разрешения в течение 16-18 недель беременности позволяет выявить большинство более серьезных аномалий сердца. Те, кто принимает литий в первом триместре беременности, должны пройти раннее обследование. У новорожденных, продолжающих лечение литием во втором триместре беременности, могут возникать осложнения, сходные с побочными эффектами у взрослых. Сообщалось о таких симптомах, как зоб с гипотиреозом, сердечные аритмии и гипотония.
(iii) Антидепрессанты.
Более изученными являются трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина. Было установлено, что кломипрамин и пароксетин обладают сходным тератогенным действием, а их применение во время беременности вызывает аномалии сердца плода, в основном дефекты межжелудочковой перегородки и желудочковой перегородки, с частотой примерно в два раза выше, чем в группе нормы. Другие трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина не обладают значительным тератогенным действием. Другие новейшие антидепрессанты появились поздно и еще не накопили исследовательских данных.
Риск развития стойкой легочной гипертензии у новорожденного увеличивается примерно в шесть раз при назначении селективных ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина после 20 недель беременности, при этом частота случаев составляет от 0,6% до 1,2%. Трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина, принимаемые на поздних сроках беременности, могут вызвать синдром отмены у новорожденного. Они включают тремор, дрожь, повышенный мышечный тонус, раздражительность, чрезмерный плач, плохой сон и плохое кормление. Симптомы обычно исчезают в течение 2 недель.
(iv) Антипсихотики.
Антипсихотики первого поколения используются в клинической практике уже более 50 лет, и у них не было обнаружено значительного тератогенного эффекта. Потенциальная тератогенность широко используемых хлорпромазина, эндорфина и галоперидола еще более ограничена. Антипсихотики второго поколения мало изучены, и значительных тератогенных эффектов не обнаружено. Однако при приеме антипсихотиков первого поколения во втором триместре беременности ребенок может родиться с экстрапирамидными реакциями, повышенным мышечным тонусом, беспокойством, плачем, плохим сосанием и глотанием.
(v) Бензодиазепиновые анксиолитики.
Первые исследования показали, что бензодиазепиновые анксиолитики, принимаемые в первом триместре беременности, являются тератогенными, в основном повышая риск развития расщелины губы и нёба. Последующие исследования вновь показали, что тератогенный эффект этого класса препаратов незначителен. Результаты исследований нейроповеденческого воздействия этих препаратов во время беременности на постнатальное развитие младенца также противоречивы, однако исследования на животных показали, что эти препараты могут влиять на развитие функций обучения и памяти. Если прием бензодиазепинов продолжается во втором триместре беременности и до рождения, у новорожденных может развиться синдром вялого младенца, основными симптомами которого являются седация, гипотония, затрудненное сосание, апноэ, цианоз и гипотермия. Также могут возникать симптомы абстиненции у младенцев, такие как повышенный мышечный тонус, усиление рефлексов, беспокойство, нарушение сна, тремор.
(vi) Резюме.
Из психотропных препаратов наименьший тератогенный риск имеют антипсихотики, а больший тератогенный риск — противоэпилептические препараты. Среди препаратов, обычно используемых для лечения биполярного расстройства, наибольший тератогенный риск имеет вальпроат натрия, за ним следует карбамазепин, затем литий, а наименьший тератогенный риск имеют антипсихотики. Среди препаратов, обычно используемых для лечения депрессии и тревоги, антидепрессанты в целом безопаснее бензодиазепинов, за исключением пароксетина и кломипрамина.
III. Общие рекомендации.
1. для более легких психических расстройств при беременности, если можно рассматривать нефармакологические методы лечения, постарайтесь выбрать нефармакологическое лечение, пока болезнь не усугубится.
2.Люди с более тяжелыми психическими расстройствами во время беременности, которые потенциально более вредны для матери, плода и семьи, должны выбрать фармакологическое лечение, если нет другого подходящего нефармакологического лечения.
3. Для пациентов, которые фертильны и имеют возможность наступления беременности, необходимо заранее подумать об этом. При выборе лекарств в первую очередь выбирайте те, которые менее вредны для плода.
4. беременность не учитывается своевременно во время медикаментозного лечения и наступает во время приема препаратов высокого тератогенного риска, и нет необходимости в срочном прерывании беременности. Можно уменьшить разнообразие лекарств, снизить дозу вводимых препаратов или скорректировать их разнообразие, а также провести раннее ультразвуковое исследование. Принять решение о прерывании беременности на основании результатов обследования.
5. для тех, кто продолжает принимать лекарства во время беременности, доза лекарств должна быть постепенно снижена в дородовой период, а после родов необходимо постепенно восстановить первоначальный объем лечения.
Для тех, кому необходимо продолжать прием лекарств во время грудного вскармливания, учитывая, что: (1) все существующие психотропные препараты могут выделяться в грудное молоко, только в разных количествах; (2) психотропные препараты, независимо от того, много их или мало, не являются полезными для развития ребенка, и в настоящее время нельзя исключить их неблагоприятное воздействие; (3) на качество ухода матери за плодом влияет болезнь и прием лекарств; (4) в отличие от беременности, искусственное вскармливание в младенчестве может заменить грудное вскармливание. Поэтому, хотя грудное вскармливание предпочтительнее, в целом, лучше не кормить грудью во время приема лекарств. Необходимо провести полную коммуникацию с пациентом и его семьей, чтобы объяснить все «за» и «против», и пациент и его семья должны сделать окончательный выбор.