Лекарственная устойчивость является важным препятствием для эффективности лечения вируса гепатита В аналогами нуклеозидов (кислот). Когда аналоги нуклеозидов (кислот) используются для длительного лечения, чаще всего развивается лекарственная устойчивость. Лекарственная устойчивость может привести не только к потере достигнутого терапевтического эффекта (например, гистологическое улучшение), но и к резкому ухудшению состояния печени и прогрессированию заболевания (например, вспышка гепатита, декомпенсация печени, печеночная недостаточность). Несколько исследований показали, что частота развития цирроза и рака печени у пациентов с лекарственной устойчивостью значительно выше, чем у пациентов без лекарственной устойчивости. Перекрестная резистентность и множественная лекарственная устойчивость затрудняют последующее лечение и ограничивают возможности повторного лечения. Распространение лекарственно-устойчивых штаммов вируса может привести к серьезным проблемам общественного здравоохранения, а лекарственно-устойчивые мутантные штаммы rtA181T/sW172* могут быть потенциально канцерогенными: частота развития рака печени через 26 месяцев у пациентов с мутантными штаммами и без них при последующем наблюдении составила 30% и 1,8% соответственно. Кроме того, лекарственная устойчивость значительно увеличивает медицинские расходы на длительное лечение. Учитывая серьезность проблемы лекарственной устойчивости, профилактика лекарственной устойчивости имеет большое значение. Серьезная проблема лекарственной устойчивости к нуклеозидным (кислотным) препаратам в Китае связана с нерегулируемым использованием этих препаратов и недостаточной осведомленностью врачей и пациентов о лекарственной устойчивости. Опрос показал, что уровень осведомленности врачей в Китае о важности лекарственной устойчивости значительно ниже, чем в Корее и США; среди пациентов, получающих первичное лечение нуклеозидными (кислотными) препаратами в таких странах и регионах, как Европа, США, Япония и Корея, доля пациентов, использующих высокоэффективные нуклеозидные (кислотные) препараты с низкой лекарственной устойчивостью, составляет 80-90%, в то время как до 81% пациентов в материковом Китае по-прежнему получают первичное лечение низкоэффективными нуклеозидными (кислотными) препаратами с высокой лекарственной устойчивостью, из которых 30% используют такие препараты. В материковом Китае 81% пациентов все еще получают начальное лечение низкоэффективными, высокорезистентными аналогами нуклеозидных (кислот), из которых 30% используют ламивудин (LAM) и 35% — отечественный адефовир (ADV). В то же время в лечении пациентов нуклеозидными (кислотными) препаратами существует множество нарушений, таких как случайная последовательность применения отдельных препаратов, частая смена или добавление препаратов, необоснованное добавление или изменение препаратов после развития лекарственной устойчивости, и около половины пациентов прекращают прием препаратов самостоятельно. Механизмы лекарственной устойчивости и выявление Механизмы лекарственной устойчивости Появление лекарственно-устойчивых штаммов ВГВ можно объяснить с эволюционной точки зрения. Из-за высокой скорости репликации и низкой верности вируса гепатита В он склонен к мутациям, которые подвергаются скринингу под давлением лекарств (включая мишени действия, фармакокинетические барьеры, генетические барьеры сопротивления, эффективность противовирусных препаратов и пути сопротивления), а затем через процесс адаптации к окружающей среде (внутрипеченочное пространство репликации и адаптации), в конечном итоге появляются лекарственно-устойчивые штаммы вируса. Из четырех аналогов нуклеозидов (кислот), в настоящее время одобренных для продажи в Китае, LAM имеет самую высокую частоту резистентности, а энтекавир (ETV) — самую низкую. Клинический мониторинг лекарственной устойчивости в основном включает контроль и наблюдение за уровнем репликации HBV и биохимическими показателями печени, которые должны проводиться с использованием чувствительных или относительно фиксированных методов обнаружения. Обычно используемые методы включают анализ последовательности нуклеиновых кислот, анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, обратную гибридизацию линейных зондов и технологию генного чипа, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки и еще должен быть стандартизирован. Ключевые моменты управления резистентностью При первичном лечении неответчиков необходимо подтвердить соблюдение пациентом режима лечения, после чего проводится секвенирование области гена HBVRT для выявления возможных мутаций резистентности, что позволяет провести раннюю замену на более эффективный препарат или добавить мощный препарат, не обладающий перекрестной резистентностью. Управление частичным ответом используется для корректировки схем лечения с учетом противовирусной эффективности препарата и генетического барьера резистентности после подтверждения соблюдения пациентом режима лечения. Важно отметить, что вопрос о лечении частичных вирусологических ответов на 48 неделе лечения сильнодействующими препаратами с низкой резистентностью (например, ETV) все еще остается спорным. Это можно рассматривать в контексте уровня ДНК HBV пациента на исходном уровне и на 48 неделе лечения, а также динамики ДНК HBV во время лечения. Если у пациентов с высокой вирусной нагрузкой на исходном уровне и устойчивым снижением ДНК HBV можно продолжать прием оригинального препарата, то вирусологический ответ все еще может быть достигнут при длительном лечении, а частота резистентности низка. Во время спасительной терапии нуклеозидными (кислотными) аналогами следует регулярно контролировать HBVDNA для раннего выявления вирусологического прорыва. Если произошел вирусологический прорыв, следует незамедлительно назначить спасительную терапию с добавлением некросс-резистентного противовирусного препарата при условии подтверждения соблюдения пациентом режима лечения. Можно также рассмотреть возможность добавления пегилированного интерферона (ПЕГИФН), но тибивудин (LdT) не следует использовать в комбинации с ПЕГИФН по соображениям безопасности. В первую очередь необходимо расспросить пациента о типе, дозе, эффективности и резистентности предыдущих нуклеозидных (кислотных) аналогов, что станет важным ориентиром при разработке плана последующего лечения. Первоначальный выбор препарата Первоначальный выбор сильнодействующего аналога нуклеозида (кислоты) с высоким генетическим барьером устойчивости является наиболее эффективной стратегией профилактики лекарственной устойчивости. Консенсус или рекомендации Азиатско-Тихоокеанского, Европейского и Американского гепатологических обществ по лечению хронического гепатита В рекомендуют пациентам, получающим начальную нуклеозидную (кислотную) терапию, выбирать в качестве предпочтительной или первой линии монотерапии мощный противовирусный препарат с высоким генетическим барьером, т.е. ETV и тенофовир (TDF, еще не доступен в Китае). Наше руководство также рекомендует: «Если возможно, рекомендуется выбрать для начального лечения препарат с сильным противовирусным действием и низкой частотой лекарственной устойчивости». Выбор изначально препарата с высокой резистентностью не только снижает частоту развития резистентности и осложнений, связанных с резистентностью, но и устраняет необходимость проведения генотипического тестирования на резистентность до лечения, сокращает количество визитов для контроля лечения, а также снижает необходимость и стоимость терапии спасения. Исследования по информированию пациентов показывают, что до 40% вирусологических прорывов могут быть связаны не с лекарственной устойчивостью, а скорее с плохой приверженностью пациентов. Опросы показали, что 22-27% пациентов в Китае не осведомлены о серьезности лекарственной устойчивости и важности длительного лечения аналогами нуклеозидов (кислот), только 46,3% пациентов с хроническим гепатитом В признают важность противовирусной терапии, большинство возлагают большие надежды на противовирусную терапию, что является важной причиной плохой приверженности, и почти половина пациентов прекращают прием собственных лекарств, что также является важной причиной устойчивости при лечении LAM. Повышение информированности пациентов и обучение приверженности может помочь повысить осведомленность о важности длительного лечения и снизить частоту возникновения лекарственной устойчивости. Избегание однолекарственных случайных последовательностей Следует строго избегать однолекарственных случайных последовательностей генетических барьеров низкой резистентности или перекрестной резистентности, например, LAM, секвенированных с помощью LdT или ADV. Однолекарственные случайные последовательности могут вызывать риск возникновения мутаций множественной лекарственной устойчивости и перекрестной резистентности. Другие исследования показали, что переход на ETV после лечения LAM приводит к ухудшению вирусологического ответа и повышению риска лекарственной устойчивости. Чтобы снизить риск развития лекарственной устойчивости, следует строго контролировать показания к лечению и избегать ненужного лечения. Например, следует избегать применения аналогов нуклеозидов (кислот) у пациентов с легкими воспалительными поражениями печени и трудностями в достижении устойчивого ответа (например, у пациентов с нормальным уровнем аминотрансферазы аланина, высокой вирусной нагрузкой, гепатитом B e антиген-позитивных иммунотолерантных пациентов). Кроме того, усиление обучения медицинских работников по вопросам профилактики и лечения устойчивости к противовирусной терапии и избегание ситуаций нерегулярного лечения, включая случайное последовательное лечение одним препаратом, частую смену препаратов или добавление препаратов в течение короткого периода времени, а также необоснованное добавление препаратов или смену препаратов после возникновения устойчивости, может помочь снизить возникновение лекарственной устойчивости. В то же время, положительное взаимодействие между научными кругами, государственными ведомствами и фармацевтическими компаниями необходимо для эффективного снижения частоты нарушений в использовании аналогов нуклеозидов (кислот) и лекарственной устойчивости.