Лекарственная устойчивость к препаратам против вируса гепатита В (HBV) является серьезной проблемой.
(1) Большинство пациентов с хроническим гепатитом В нуждаются в длительном лечении. HBeAg-отрицательные пациенты составляют около 40% пациентов с хроническим гепатитом В, и все они нуждаются в длительном лечении; HBeAg-положительные пациенты составляют около 60% пациентов, 20% из которых могут пройти трансформацию или преобразование HBeAg после краткосрочного лечения, но 80% пациентов не преобразуют HBeAg в течение 1 года лечения, и они также нуждаются в длительном лечении. Длительная противовирусная терапия неизбежно приводит к лекарственной устойчивости. Например, частота развития лекарственной устойчивости при лечении ламивудином в течение 1, 2, 3, 4 и 5 лет составляет 24%, 38%, 49%, 67% и 65% соответственно.
(2) В настоящее время нуклеозидные (кислотные) аналоги против вируса гепатита В имеют только одну противовирусную мишень, а именно область обратной транскриптазы, и не действуют на другие процессы вирусной репликации.
(3) За исключением интерферона, только один класс нуклеозидных (кислотных) аналогов является противовирусным препаратом.
(4) Хотя современные аналоги нуклеозидов (кислот) можно разделить на три категории: (i) аналоги L-нуклеозидов, такие как ламивудин и телбивудин; (ii) ациклические фосфаты, такие как адефовир и тенофовир; и (iii) аналоги циклопентана/алкена, такие как энтекавир. Однако они имеют общие сайты мутации устойчивости, например, мутация rtA181T/V может вызвать устойчивость к ламивудину, телбивудину, адефовиру и тенофовиру; мутация rtM204V/I может вызвать устойчивость к ламивудину, телбивудину, тенофовиру и энтекавиру и т.д.
(5) Ламивудин был впервые использован для лечения хронического гепатита В в Китае и за рубежом, и уровень резистентности к нему высок, что влияет на терапевтический эффект других аналогов нуклеозидов (кислот) в будущем.
(6) В Китае существует проблема злоупотребления противовирусными препаратами, например, лечение носителей вируса гепатита В в период иммунной толерантности и противовирусные препараты для беременных женщин с целью предотвращения передачи вируса от матери ребенку.
(7) Нерегулярное лечение, например, некоторые врачи или пациенты слепо снижают дозировку препаратов или проводят лечение в разные дни.
(8) Плохая комплаентность пациентов, например, пациенты не придерживаются лечения, видят «добро» на прием, едят и перестают, или сами меняют препараты и т.д.
(9) Врачи недостаточно знают о противовирусном лечении и не могут стандартизировать лечение.
(10) Отсутствие простых и чувствительных методов мониторинга лекарственной устойчивости, а также неспособность своевременно и эффективно отслеживать возникновение лекарственной устойчивости.
(11) Более серьезным является то, что штаммы с лекарственной устойчивостью могут также распространяться среди населения, и после возникновения эпидемии, особенно штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, лечение будет более сложным.
I. Профилактика устойчивости к противовирусным препаратам.
Профилактика устойчивости к противовирусным препаратам включает в себя.
(1) избегание ненужного лечения.
(2) применение препаратов с высоким генетическим барьером устойчивости и высокой противовирусной силой.
(3) переход на другие противовирусные препараты, если ранний ответ является неоптимальным.
(4) Избегать последовательной монотерапии.
(5) Применение комбинированной терапии, если это возможно.
(6) стандартизация лечения (стандартизированные схемы и дозы, лечение по маршрутным картам и т.д.).
(7) Улучшение соблюдения пациентами режима лечения.
(8) Усиление мониторинга лекарственной устойчивости (включая мониторинг перед началом лечения).
II. Мониторинг резистентности к противовирусным препаратам.
(i) Показаниями к появлению лекарственно-устойчивых штаммов ВГВ являются.
(1) повышенная вирусная нагрузка (31,0 log IU/mL).
(2) Повышенный уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови.
(3) Клиническое обострение.
(4) Обнаруженные варианты генов лекарственной устойчивости в области вирусной полимеразы.
(ii) Номенклатура устойчивости к антиретровирусной терапии.
(1) Неудача первичной противовирусной терапии (или отсутствие ответа)]: ДНК HBV в сыворотке крови не снижается до 31 log10 МЕ/мл через 6 месяцев после начала терапии аналогами нуклеозидов (кислот).
(2) Вторичная неудача противовирусного лечения (или вирусологический прорыв)]: Пациенты, которые соблюдали требования противовирусного лечения и достигли начального ответа, но продолжали лечение, однако через 2 сывороточная ДНК HBV увеличилась на 3 1 log10 МЕ/мл от надира после 1-месячного интервала.
(3) Биохимический прорыв: Пациенты, соблюдающие требования противовирусной терапии, у которых АЛТ вернулся к норме, но у которых сывороточный АЛТ повышен, несмотря на поддерживающую терапию.
(4) Генотипическая резистентность: аминокислотные замены в области обратной транскриптазы генома HBV обнаруживаются в вирусной популяции во время противовирусной терапии, что указывает на устойчивость к противовирусным препаратам в фенотипических тестах; эти варианты обычно обнаруживаются у пациентов с вирусологическим прорывом, но могут присутствовать и у пациентов с персистирующей виремией без вирусологического прорыва.
(5) Фенотипическая резистентность (PVR): снижение восприимчивости полимеразы HBV к противовирусной терапии in vitro.
(6) Перекрестная резистентность (ПР): снижение чувствительности к более чем одному противовирусному препарату вследствие замены одной и той же аминокислоты или комбинированной замены 2 или более аминокислот.
(c) Методы выявления вариаций сайтов лекарственной устойчивости включают.
(1) Метод прямого секвенирования ПЦР: наименее чувствительный, с минимальным пределом обнаружения 20%; может выявлять новые варианты сайтов и может использоваться в качестве теста для новых методов лечения или для выявления новых вариантов сайтов, связанных с резистентностью, при текущем лечении.
(2) Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (RFLP): чувствительный, с минимальным пределом обнаружения 5%; может выявлять только известные локусы резистентности.
(3) INNO-LiPA: чувствительный, с минимальным пределом обнаружения 5%; можно обнаружить только известные локусы резистентности.
III. Спасительное лечение резистентности к противовирусным препаратам.
(i) Устойчивость к ламивудину.
(1) Добавление адефовира.
(2) Переход на энтекавир.
(3) Переход на Труваду (комбинация эмтрицитабина и тенофовира).
(4) Добавление тенофовира.
(ii) Резистентность к адефовиру.
(1) Добавление ламивудина.
(2) Добавление энтекавира.
(3) Переход на энтекавир.
(4) Переход на Труваду.
(iii) Резистентность к энтекавиру.
(1) Добавление адефовира.
(2) Переход на адефовир.
(3) Добавление тенофовира.
(4) Переход на тенофовир.
IV. Лечение в соответствии с дорожной картой для предотвращения возникновения лекарственной устойчивости.
Предикторы, влияющие на прогноз на 2 году лечения, с помощью пошагового логистического регрессионного анализа были следующими.
(1) Базовые факторы: включая возраст, географический регион, уровень ДНК HBV, балл Knodell HAI, ИМТ, годы с момента постановки диагноза, предыдущий расовый анамнез лечения ИФН, генотип HBV, уровень АЛТ, цирроз, вес, вероятный источник инфекции и лечение.
(2) Факторы, связанные с лечением: включая вирусную нагрузку в сыворотке крови и уровень АЛТ через 24 недели.
(i) Оценка первоначального ответа (Initial Response) через 12 недель.
Если ДНК HBV в сыворотке крови пациента снижается на 31 log на 12 неделе лечения, считается, что у пациента начальный ответ, и лечение можно продолжать. Если ДНК HBV в сыворотке крови снижается на <1 log, считается, что у пациента начальный неответ. Если первоначальный неответ вызван плохой комплаентностью пациента, постарайтесь улучшить комплаентность пациента; если комплаентность пациента хорошая, следует изменить схему лечения. (ii) Ранний ответ через 24 недели. Ранний ответ в 24 недели коррелирует с уровнем ДНК HBV в сыворотке крови, уровнем лекарственной устойчивости и регрессией заболевания в течение 2 лет. (1) Полный ответ: То есть, уровень ДНК HBV в сыворотке крови снижается до <60 МЕ/мл или <300 cp/мл, и лечение можно продолжать с последующим наблюдением каждые 6 месяцев или раз в 3 месяца или чаще, если пациент более болен. (2) Частичный ответ: т.е. ДНК HBV в сыворотке крови снижается до 60~2000 МЕ/мл или 300~104 кп/мл, и лечение может быть продолжено препаратами с неперекрестной резистентностью или последующим наблюдением каждые 3 месяца. (3) Неадекватный ответ: ДНК HBV в сыворотке крови >2000 МЕ/мл или >104 cp/мл, можно добавить препараты с неперекрестной резистентностью и проводить последующее лечение раз в 3 месяца.
(iii) Последующее наблюдение за частично ответившими.
Последующее наблюдение каждые 3 месяца после начала лечения. Если у пациента наблюдается полный ответ в течение 36 недель, наблюдайтесь раз в 6 месяцев; если вирусная нагрузка продолжает снижаться в течение 36 недель, но полного ответа в течение 36 недель нет, продолжайте наблюдаться раз в 3 месяца; если вирусная нагрузка увеличивается или перестает снижаться, лечитесь как пациент с неполным ответом; если пациент находится в тяжелом состоянии, увеличьте частоту наблюдения (решает врач).
(iv) Будущее дорожной карты лечения гепатита В.
Будущая дорожная карта лечения гепатита В может включать тестирование на генотип HBV, скрининг на предсуществующие варианты, чтобы помочь выбрать схему лечения, и поддержание непрерывности лечения путем раннего выявления лекарственной устойчивости и корректировки схем лечения; будущая дорожная карта должна быть направлена на профилактику лекарственной устойчивости, т.е. применение дорожной карты и комбинированной терапии, чтобы избежать лекарственной устойчивости.