Благодаря применению и продвижению технологии скрининга рака шейки матки, диагностике и лечению предраковых состояний и рака шейки матки на ранних стадиях значительно снизилась смертность от рака шейки матки, однако в развивающихся странах значительная часть случаев по-прежнему приходится на запущенный рак шейки матки. Однако на долю распространенного рака шейки матки по-прежнему приходится значительная часть случаев рака шейки матки в развивающихся странах. Сложность лечения распространенного рака шейки матки часто приводит к местному неконтролируемому раку или рецидиву, что все еще имеет высокий уровень смертности и должно восприниматься серьезно.
Рак шейки матки на поздней стадии и рецидивирующий рак шейки матки являются основными причинами, влияющими на 5-летнюю выживаемость смертность от рецидивов.
Показатель 5-летней выживаемости: 30%-50% для III стадии и 5%-15% для IV стадии (2004, Downs). 11 150 новых случаев рака шейки матки и 3670 смертей в США в 2007 году; частота рецидивов после лечения инвазивного рака шейки матки: 35% (2002, Дисайя и др.).
I. Общее понятие
Рецидивирующий рак: относится к рецидиву раковой опухоли после радикального лечения. Раковая опухоль вновь появляется в зоне первоначального лечения, и ее патологический тип такой же, как и у первоначальной раковой опухоли.
В зависимости от места рецидива
1.Рецидивирующий рак таза: центральный рецидивирующий рак (влагалище, шейка матки, мочевой пузырь, прямая кишка); боковой рецидив таза (боковые стенки таза, тазовое дно, лимфа).
2. Отдаленные рецидивы рака: легкие, кости и т.д., абдоминальные парааортальные лимфатические узлы (рецидив рака шейки матки обычно относится к рецидивам таза).
Рецидив после операции: рецидив после радикальной операции по поводу рака шейки матки означает отсутствие остаточных раковых очагов после операции, а рецидив — это когда раковые очаги появляются через 1 год после операции, 25% из которых расположены в верхнем сегменте влагалища или культе); рецидив в течение 1 года является неконтролируемым. Рецидив после радиотерапии: Речь идет о рецидиве первичных инвазивных раковых очагов в шейке матки, влагалище и параметрии, которые исчезли после радикальной радиотерапии и вновь появились через шесть месяцев. Если первичная опухоль или очаг все еще сохраняются или появляются новые очаги в течение 3 месяцев после окончания лучевой терапии, то это неконтролируемый рецидив после лучевой терапии.
Места рецидива после радиотерапии в основном находятся в верхней части шейки матки, теле матки или влагалище (около 27%), параметрии (43%), отдаленные метастазы — 16%, средняя и нижняя часть влагалища — 6%.
Клинические проявления и признаки
Зависит от места расположения неконтролируемого или рецидивирующего рака, размера ракового очага и степени и степени вовлечения окружающих тканей. Ранняя стадия может протекать бессимптомно (10%-20%). Симптомы: водянка влагалища или кровотечение (часто встречается центральный рецидив); боль, внизу живота или в ноге и бедре, нижних конечностях (рецидив или метастаз со стороны таза, метастаз в кости встречается около 80%).
Прочие: метастазы в легких и головном мозге, соответствующие признаки и симптомы прогрессирующего поражения периферических органов. Симптомы и признаки поражения урологической и пищеварительной систем, метастазы в забрюшинные лимфатические узлы и рецидивы часто протекают без каких-либо симптомов и признаков.
Вспомогательные обследования и диагностика
(А) Вспомогательные тесты
1. Тест на сывороточные маркеры
Серологические маркеры в основном используются для наблюдения за раком шейки матки и его выявления: включая антиген плоскоклеточной карциномы (SCC), тканевый пептидный антиген (TPA), другие CA125, CEA, CyFR21-1.
(1) SCC-Ag является одним из 14 субкомпонентов опухолевого антигена TA-4, выделенного из плоскоклеточной карциномы шейки матки, и обнаруживается в высокой концентрации в цитоплазме раковых клеток. Уровни SCC в сыворотке крови в основном находятся в нормальном диапазоне, и его уровень не связан с местными условиями (у 57%-65% пациентов с первичным сквамозным раком шейки матки уровень SCC в сыворотке крови ↑). SCC-Ag также повышен у пациентов с сквамозными карциномами (головы и шеи, пищевода, легких, вульвы, матки, влагалища и аденокарциномы легких), кожными заболеваниями, экземой и псориазом.
SCC коррелировал с дифференцировкой сквамозной карциномы, с положительным показателем 78% для высокодифференцированных SCC, 67% для умеренно дифференцированных и 38% для плохо дифференцированных.
Уровень SCC: до лечения коррелировал со стадией, размером опухоли, глубиной инфильтрации шейки матки, вовлечением сосудов и лимфатическими метастазами (спорно, является ли это независимым прогностическим фактором).
Послеоперационное динамическое наблюдение за SCC-положительными пациентами: степень согласия с состоянием пациента и течением заболевания составляет 72%, и она обычно уменьшается после эффективного лечения; если она увеличивается, выживаемость ниже и необходимо провести лечение (или послеоперационную адъювантную терапию).
SCC и рецидивный рак: 70%-92% рецидивных случаев имеют SCC ↑, появляющийся на 4-12 месяцев раньше клинического (1-20 месяцев), что является важным показателем для послеоперационного наблюдения за промежуточным и продвинутым SCC. Положительная предсказательная ценность 97%, чувствительность 70%, через 8 недель после лечения нормальное поле не уменьшается, 92% предполагают остаточные раковые очаги.
(2) CA125 является маркером аденокарциномы шейки матки, лимфатический статус оценивается предоперационно в сочетании с SCC-A. CA125 значительно ↑ у пациентов с развитой аденокарциномой и ↑ у пациентов с развитой аденосквамозной карциномой, например, CA125, SCC и CFA.
2.Цитология и кольпоскопия
Ранняя диагностика рецидива рака шейки матки имеет большую клиническую ценность и должна использоваться особенно при центральном рецидиве. При регулярном использовании в последующем наблюдении можно улучшить показатель ранней диагностики (46,7%-86,7%, Zhang Wenhua и др.). При рецидиве после лучевой терапии для местного рецидива точность ограничена изменениями местного эпителия влагалища после лучевой терапии, такими как атрофия и некроз, поэтому он используется реже, а в подозрительных случаях следует проводить биопсию напрямую.
3.Изобразительное обследование
Обычная рентгенография грудной клетки, КТ или МРТ брюшной полости и таза, В-ультразвуковое исследование, изотопное сканирование костей, внутривенная пиелограмма и т.д.
ПЭТ-КТ обследование: Является важной основой для определения рецидивов и метастазов внутри и вне таза, а также имеет важное направляющее значение для планирования лечения и мониторинга эффекта лечения.
(B) Диагностика
Подтверждением диагноза является патологогистологическая диагностика.
1, в случае центрального рецидива, прямая многоточечная биопсия, или ЭКС, и эндоскопическая биопсия должны проводиться под руководством кольпоскопии.
2. при рецидиве в параметрии или боковых стенках таза пункционная биопсия должна проводиться под контролем УЗИ (или при локализации КТ).
3, метастазы в легких, костях и т.д., по данным визуализации и лабораторного динамического наблюдения для постановки клинического диагноза.
Особое внимание следует уделять дифференциации от следующих факторов (в основном это относится к рецидивам после радиотерапии).
1, местная реакция на радиотерапию и неконтролируемая дифференциация рецидива Длительное время заживления после радиотерапии, местный воспалительный некроз затрудняет патологоанатомическое исследование для подтверждения диагноза.
2. Рецидив параметрия и фиброз параметрия Клиническое обследование различных признаков, динамическое наблюдение, FNA для помощи в диагностике (высокий ложноотрицательный процент).
Акцент на последующем наблюдении и роль SCC-Ag тестирования во вспомогательной диагностике В литературе сообщается, что 20%-76% рецидивов шейки матки, подвергшихся лучевой терапии и послеоперационному лечению, на момент постановки диагноза протекают бессимптомно. Диагноз ставится в основном на основании SCC-Ag↑ и визуализирующего исследования для дальнейшего подтверждения диагноза.
IV. Лечение
(I) Принципы лечения
1. Всесторонняя оценка
Первый метод лечения, время от первого лечения, объем и расположение рецидивной опухоли, общее состояние пациента и экономическая ситуация.
2.Принципы лечения
(1) Лучевая терапия (одновременная лучевая терапия) предпочтительна при рецидиве в области таза и рецидиве в забрюшинных лимфатических узлах после радикальной операции, 5-летняя выживаемость может достигать 33%. Если рак имеет центральный рецидив, операция необязательна.
(2) Рецидив после радиотерапии. Рецидив в первоначально облученном поле лечится с помощью радиотерапии или радиохимиотерапии; рецидив в первоначально облученном поле и центральный рецидив лечится с помощью операции; если рак не может быть удален хирургическим путем, эффективность повторного облучения низкая, а осложнения высокие, что является спорным.
(3) Прогрессирующий рак или рак шейки матки лечат одновременной радиотерапией или паллиативным лечением только радиотерапией или химиотерапией.
(2) Методы лечения
1.Радиационная терапия
Лучевая терапия при рецидивирующем раке должна быть в основном наружным облучением, или может быть использована внутриполостная или интерстициальная лучевая терапия в зависимости от расположения, размера и реакции рецидива. Общая опухолевая доза (DT) составляет 40-45 Гр, и лучше использовать 3D конформную радиотерапию (конформную радиотерапию с модуляцией интенсивности), потому что она может сделать область облучения высокой дозой в соответствии с формой опухолевой целевой области в 3D направлении и удовлетворить требования к дозе целевой области (клиническая целевая область CTV, запланированная целевая область PTV, опухолевая целевая область GTV), и из-за улучшения дозы облучения опухоли в целевой области, местный уровень контроля снижает дозу облучения нормальных тканей и уменьшает повреждения и осложнения. Благодаря повышению дозы облучения опухоли в зоне-мишени и скорости локального контроля снижаются повреждения и осложнения. Доза (GTV) может достигать 60-70 Гр (обычная доза на весь таз 40-50 Гр + локальная конформная модуляция интенсивности 25-30 Гр) при 200-300 сГр/сеанс, 3-5 раз/неделю.
Одновременная радиохимиотерапия широко используется в лечении распространенного рака шейки матки, и 5-летняя выживаемость без опухоли при распространенном раке шейки матки достигла 40%-59,7% (общая ремиссия до 90%), что значительно выше, чем при использовании только радиотерапии (30%) и паллиативной химиотерапии (0%). Это стало традиционным методом лечения распространенного рака шейки матки.
Послеоперационный рецидив культи влагалища: Внутриполостная лучевая терапия может быть добавлена после завершения внешней лучевой терапии для улучшения местного контроля опухоли. Сообщается (Ito et al., 1997), что CR 83% и 10-летняя выживаемость 63%.
Для рецидива в первоначально облученной области: т.е. рецидив в облученной области после лучевой терапии, при лечении повторной лучевой терапией имеет низкую эффективность и осложнения до 30%-50%, что серьезно влияет на качество жизни пациентов. Поэтому она используется только для нескольких строго отобранных пациентов с рецидивом рака задних конечностей.
2. Химиотерапия
Химиотерапии уделяется особое внимание при лечении распространенного или рецидивирующего рака шейки матки, и в основном она применяется одновременно с радиотерапией или в качестве неоадъювантной химиотерапии. Неоадъювантная химиотерапия используется не только для Ib2-II2 и некоторых IIb пациентов с местнораспространенным заболеванием, но и имеет 72% эффективность при местной опухоли при раке шейки матки III-IVa стадии, но не улучшает 5-летнюю выживаемость и не снижает частоту отдаленных метастазов.
Химиотерапевтические препараты и схемы: комбинированные схемы на основе платины являются наиболее эффективными препаратами, такими как Блеомицин, 5-Fu, MMC, VCR, IFO, Таксол, Доцетаксел, Гемцитабин и т.д. в сочетании с платиной (Таксол+DDP, эффективность S.Ca. 57,7%, аденокарцинома 81%, 2005).
3. Хирургическое лечение
(1) Хирургическое лечение рецидивирующего рака шейки матки центрального типа (выбор и меры предосторожности при очистке тазовых органов)
Тазовая экзентерация Впервые эта процедура была описана Бруншуигом в 1948 году и используется в качестве хирургического лечения прогрессирующего и рецидивирующего рака шейки матки.
Показания.
(i) Рецидивирующий рак шейки матки после радиотерапии (центральный рецидив, 25% рецидивирующего рака).
(ii) Лечение первичного или метастатического рака органов малого таза: рак влагалища, рак вульвы, рак прямой кишки.
③ для радикальной операции (только при формировании свища как паллиатив).
Особенности.
① широкий объем хирургического вмешательства.
② сложное предоперационное и послеоперационное ведение.
③ толерантность пациента требует высокой квалификации, командной работы, высокая частота рецидивов интраоперационных и послеоперационных осложнений, психологический статус, влияющий на лечение. Возраст пациентки старше 50 лет и множество индивидуальных вариаций, что является проблемой, которую должны решать старшие специалисты по гинекологическому раку в онкологических лечебных центрах.
Гистологическое исследование для подтверждения диагноза: FNA, биопсия (тазовых и парааортальных лимфатических узлов, биопсия лимфатического узла косой мышцы в случае отдаленного метастазирования).
Хирургическое вмешательство.
① полное удаление тазовых органов.
② удаление передних тазовых органов.
(iii) удаление задних тазовых органов.
Предоперационная подготовка.
Комплексное обследование, подготовка кишечника, введение антибиотиков.
(2) Лечение рецидива рака шейки матки в боковой стенке таза (процедуры CORT и LEER)
Рецидив рака шейки матки в боковой стенке таза.
(1) Для тех немногих пациенток, которые не получили послеоперационную лучевую терапию, для облегчения симптомов может быть использована лучевая или химиотерапия.
② Лечение рецидива рака боковой стенки таза после 95% пациенток, получивших адъювантную лучевую терапию таза, чрезвычайно сложно.
Диагностика.
Послеоперационный или после КТ отек нижних конечностей, пояснично-крестцовый отдел, боль в тазу или нижних конечностях, а также один или несколько из триады симптомов гидронефроза.
Обследование: образование в боковой стенке таза (триада) или визуализация (МРТ) на предмет опухолевого поражения боковой стенки таза.
Биопсия: гистологический тип, соответствующий первичному раку, необходим для диагностики рецидива в боковой стенке таза.
Лечение: Полная резекция бокового поражения таза часто невозможна, чтобы сохранить кровеносные сосуды и нервы, влияющие на функцию нижних конечностей.
Для лечения рецидива опухоли после лучевой терапии используется комбинация операции и лучевой терапии, чтобы место опухоли могло снова получить высокую дозу местного облучения.
Латерально расширенная эндопельвикальная резекция (LEER) подразумевает хирургическое иссечение мышечной части стенки таза (со стороны тазового дна) вблизи места рецидива (внутренняя тазовая мышца, лобково-копчиковая мышца, подвздошно-копчиковая мышца и т.д.) и удаление пристеночной ветви внутренних подвздошных сосудов.
Осложнения (тяжелые) 25%, операционная смерть <5%, продление послеоперационной безопухолевой выживаемости и улучшение качества жизни. Выживаемость (по строго контролируемым показаниям): 5-летняя СР 40%-50% (Hockel, 1999,20003). Технически сложная операция: купирование кровотечения (блокада брюшной аорты), перевязка внутренних подвздошных артерий и вен. V. Прогноз Прогноз при распространенном и рецидивирующем раке шейки матки крайне неблагоприятный: 5-летняя выживаемость составляет 30%-50% при III стадии, 5%-15% при IV стадии и около 10% при местном рецидиве и отдаленных метастазах (Kastrtis et al., 2005), причем 60% умирают в течение 2 лет. Только центральный рецидив с чисто парааортальными лимфатическими метастазами может продлить выживаемость при агрессивном лечении (операция или одновременная лучевая терапия). Как улучшить исход пациентов с прогрессирующим рецидивирующим раком остается важной клинической и исследовательской проблемой в гинекологической онкологии. В заключение следует отметить, что диагностика и лечение распространенного или рецидивирующего рака шейки матки является одной из важных проблем, стоящих перед гинекологическими онкологами в настоящее время или в долгосрочной перспективе, и является ключевым вопросом в снижении уровня смертности от рака шейки матки. Мы надеемся, что специалисты и эксперты в области акушерства и гинекологии будут работать вместе для достижения лучших результатов.