Когнитивные нарушения являются распространенным симптомом среди пожилых людей, а в тяжелых случаях известны как деменция. Заболеваемость деменцией увеличивается с возрастом [1]. Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенный тип деменции в пожилом возрасте, отсюда и название «болезнь Альцгеймера». В последние годы понимание АД и других когнитивных расстройств углубляется по мере продолжения исследований. 1. нейродегенерация и когнитивные нарушения 1.1. болезнь Альцгеймера Уже в VII веке до нашей эры было отмечено, что старение может сопровождаться снижением когнитивных способностей; в XVIII веке «старческое слабоумие» было признано как специфическое патологическое состояние, отличное от нормального старения[2]. Немецкий нейропсихиатр Альцгеймер сообщил о случае пациентки с прогрессирующими когнитивными нарушениями и аномалиями психического поведения, вскрытие которой показало дегенерацию мозговой ткани, богатую амилоидными бляшками (старческими бляшками, СП) и нейрогенными фибриллярными клубками (НФК); эти патологические особенности были схожи со «старческой деменцией». Три года спустя Крейпелин привел этот случай в своей книге и дал ему название «болезнь Альцгеймера». Долгое время после этого БА называли прогерией и считали редким заболеванием; только в 1960-х годах БА была признана основным типом деменции в пожилом возрасте[3]. Было установлено, что патогенез наследственного раннего СД тесно связан с мутациями в белке-предшественнике амилоида (APP) и прогерине 1 и 2 (PS1/2), а спорадический СД связан с аллелем аполипопротеина Е (ApoE); было признано, что амилоид занимает центральное место в патологическом процессе СД, и была предложена гипотеза амилоидного каскада: аномальное ферментативное расщепление белка-предшественника амилоида (APP) приводит к накоплению Aβ42 в мозге, который затем откладывается в виде SP, и способствует гиперфосфорилированию белка тау Амилоидная гипотеза БА привлекла широкое внимание, и был введен ряд клинических и патологических критериев для диагностики БА, включая критерии Хачатуряна, CERAD, Браака и Рейгана, все из которых основаны на гистопатологических изменениях в мозге (СП или НФТ) [5 -9]. Термин «болезнь Альцгеймера» сначала был заменен на «деменцию альцгеймеровского типа» и, наконец, на «болезнь Альцгеймера». Основным клиническим симптомом БА является хроническое прогрессирующее когнитивное расстройство, в основе которого лежит потеря памяти и нарушения в других когнитивных областях (счет, ориентация, язык и т.д.) достаточной степени тяжести, чтобы повлиять на способность выполнять повседневные жизненные действия. Скрининг когнитивных нарушений часто проводится с помощью таких шкал, как MMSE, а такие шкалы, как ADAS-Cog, дают точную оценку когнитивной функции. В диагностике БА полезны лабораторные исследования, включая МРТ (атрофия медиальной височной доли), исследование спинномозговой жидкости (снижение содержания Aβ42 и повышение содержания белка тау) и ПЭТ (снижение метаболизма глюкозы в двусторонней височной доле). БА изучается уже более ста лет, и хотя в патогенезе, диагностике и лечении БА достигнут значительный прогресс, он все еще неудовлетворителен, и в будущих исследованиях предстоит пройти еще долгий путь. 1.2. Легкое когнитивное расстройство Хотя диагностические критерии БА продолжают совершенствоваться и отвечать потребностям исследований и клинической практики, ни одна из этих версий диагностических критериев не может избежать того факта, что патологические изменения, сходные с БА, могут наблюдаться в мозге в той или иной степени у людей без значительных когнитивных нарушений. Кроме того, часто можно встретить значительное число пожилых людей со снижением памяти или других когнитивных функций, которые не достигают уровня деменции или БА, и чья способность выполнять повседневную жизнь практически не нарушена, что делает точное определение нормального старения и деменции, патологоанатомически или клинически, актуальным вопросом. В результате в 1980-х годах возникла концепция легкого когнитивного расстройства (MCI) [10]. MCI — это группа клинических симптомов, состояние когнитивных нарушений, промежуточное между нормальным старением и легкой деменцией. Когнитивные нарушения носят легкий характер и не достигают уровня деменции (или БА), а способность пациента выполнять повседневную жизнедеятельность не нарушена. Однако риск развития БА (VaD или другой деменции) выше при MCI, чем в обычной популяции пожилых людей. Существует ряд подтипов MCI, большинство из которых являются амнестическими, другие — чисто неамнестическими, третьи характеризуются множественными когнитивными нарушениями и т.д. Некоторые лабораторные тесты, используемые при БА, такие как МРТ, анализ спинномозговой жидкости и ПЭТ, также применимы к MCI. MMSE первоначально использовалась для первоначальной оценки MCI, но ей не хватало чувствительности к областям нарушения памяти, характерным для MCI (например, ситуационная память), а весовые коэффициенты каждой когнитивной области не подходили для MCI; недавно была введена Монреальская шкала когнитивной оценки (MoCA), комплексный пересмотр MMSE для MCI, которая больше подходит для клинического тестирования MCI. Важно отметить, что MCI является относительно обратимым, и, по имеющимся данным, в 20%-25% случаев MCI в конечном итоге возвращается к нормальной когнитивной функции, поэтому раннее выявление MCI и своевременное вмешательство и лечение имеют большое клиническое значение. 2. Сосудистые поражения и когнитивные нарушения 2.1. Сосудистая деменция Еще в конце XIX века сосудистые факторы были признаны важной причиной когнитивных нарушений; в 1974 году Хачинский ввел термин «мультиинфарктная деменция», что привело к концепции сосудистой деменции (СД). Суть VaD заключается в наличии как деменции, так и цереброваскулярного заболевания, а также тесной связи между деменцией и цереброваскулярным заболеванием; основная патология цереброваскулярного заболевания включает, помимо множественных инфарктов, инфаркты в одном значимом месте, распространенную церебральную ишемию и гипоксию или церебральное кровоизлияние. В настоящее время ВД стала вторым по распространенности типом деменции в пожилом возрасте после БА. 2.2. Сосудистые когнитивные нарушения Подобно тому, как когнитивные нарушения вследствие нейродегенеративных поражений являются тяжелыми при БА и легкими при MCI, когнитивные нарушения вследствие сосудистых поражений также включают случаи, которые не достигают уровня деменции, и они довольно часто встречаются в клинической практике, не являясь ни нормальными, ни классифицируемыми как VaD, что привело к разработке концепции сосудистых когнитивных нарушений (VCI) в 1990-х годах. ВИК является общим термином для когнитивных нарушений различной степени, вызванных различными цереброваскулярными заболеваниями и их факторами риска, и представляет большой интерес в связи с высокой распространенностью (оценивается в 5% среди пожилых людей) и относительной излечимостью. Благодаря своей глубине и широте, она предлагает огромные возможности для исследований. Однако именно из-за большого охвата и высокой гетерогенности двух основных элементов, составляющих ИБС, — этиологии (сосудистые факторы) и симптомов (когнитивные нарушения) — это добавляет трудности в правильном понимании коннотаций ИБС. Например, неинфарктные ишемические поражения мозга являются одной из причин ВКИ, но гиперинтенсивность белого вещества (ГВМ), которая обычно наблюдается у нормальных пожилых людей на МРТ, затрудняет их дифференциацию от ВКИ. Подтип VCIND иногда трудно отличить от неамнестического подтипа MCI, поскольку последний может иметь сосудистое происхождение. Поэтому актуальным и важным является точное определение VCI в клинических условиях. В последние годы протокол нейропсихологического тестирования VCI, совместно рекомендованный США и Канадой, охватывает все области когнитивной функции, делая акцент на исполнительной функции, и включает депрессию и другие аффективные симптомы, характерные для VCI, повышая точность и операбельность диагностики VCI и обеспечивая более широкое клиническое руководство. 3. Взаимосвязь между дегенеративными и сосудистыми факторами при когнитивных нарушениях Долгое время БА считалась «чистым» дегенеративным заболеванием, а ВД — «чистым» сосудистым заболеванием. По мере развития исследований эти взгляды были опровергнуты. В 1997 году патологоанатомическое исследование пожилых монахинь (исследование Nun) показало, что нагрузка SP и NFT в мозге умерших не совпадает с тяжестью когнитивных нарушений при жизни, тогда как очаги лакунарного инфаркта фокально увеличивали корреляцию между нагрузкой и когнитивной функцией [11], что вновь пробудило интерес к взаимосвязи между кровоснабжением мозга и когнитивными нарушениями [12]. центральное продольное исследование, проведенное в Великобритании в 2001 году, показало, что у ряда пациентов с поздней деменцией наблюдалась двойная патология — БА и цереброваскулярная [13]. Пациенты только с легкой субклинической (немой) патологией БА или легким субклиническим цереброваскулярным заболеванием прогрессировали до деменции позже, чем пациенты с обеими патологиями. Недавние исследования показали, что степень поражения SP и NFT у пожилых людей с деменцией (30%) сходна с таковой у людей без когнитивных нарушений (24,2%); в первом случае поражения мозга при БА часто сосуществуют с сосудистыми поражениями и телами Леви. Вероятность перехода от нормального познания к MCI и от MCI к деменции значительно выше у тех, кто имеет несколько сопутствующих патологических изменений [14]. Деменция позднего возраста (деменция конца жизни) часто сопровождается множественными патологическими изменениями в коре головного мозга и гиппокампе [15,16]. Даже незначительное повреждение сосудов может оказать существенное влияние на функцию мозга, тем самым поколебав прежнее мнение о том, что тяжесть деменции при БА связана только с характерной патологией БА; точность диагностики БА в предыдущих когортных исследованиях также была поставлена под сомнение. Исследование подтвердило, что если определять как «чистую» БА только деменцию без сосудистой патологии, то более половины случаев, ранее диагностированных как БА, будут отвергнуты. Было высказано предположение, что развитие деменции в возрасте до 75 лет тесно связано с СП и НФТ, в то время как для лиц старше 90 лет это не так [17]. Очевидно, что прежнее мнение о том, что деменция позднего возраста связана исключительно с изменениями в СП и НФТ головного мозга, является слишком абсолютным. В последние годы Фотухи и др. предложили гипотезу динамического полигона для патогенеза деменции, предположив, что патогенез поздней деменции сильно отличается от патогенеза ранней БА, которая в основном обусловлена токсическим действием SP и NFT, тогда как патогенез поздней деменции сложен и тесно связан с объемами коры и гиппокампа, завися от ряда патологических процессов, влияющих на объемы коры и гиппокампа (например, воспаление, инсульт, тау и др.). SP и NFT являются лишь двумя из многих факторов, которые влияют на объем коры и гиппокампа и плотность синапсов и в конечном итоге определяют когнитивные функции в последующей жизни [2]. Эта гипотеза отвергает прежнюю тенденцию чрезмерно подчеркивать влияние SP и NFT на возникновение AD, и принимает во внимание ряд факторов, таких как функция мозга, сердечно-сосудистая функция, нейропластичность и, в конечном счете, когнитивные нарушения в поздней жизни, подчеркивая динамическое взаимодействие между наследственными врожденными патологическими процессами и переменными окружающей среды, предполагая, что баланс между благоприятными и неблагоприятными генетическими факторами и между благоприятными и неблагоприятными факторами окружающей среды может сохраняются на протяжении раннего и среднего возраста, продолжая влиять на работу мозга и играя роль в определении того, будут ли нарушены когнитивные функции в последующей жизни [2]. Нагрузка амилоидных бляшек в определенной степени определяется генетическим фоном, но может изменяться под влиянием факторов окружающей среды, таких как диета, физические упражнения или травматическое повреждение мозга; как и степень микроангиопатии мозга, уровень амилоида может зависеть от образа жизни. Исследования подтвердили, что факторы, связанные с когнитивными нарушениями, сопровождающими старение, включая ожирение, депрессию, гипертонию, диабет, высокий уровень холестерина, курение, злоупотребление алкоголем, генотип ApoE, высокий уровень гомоцистеина, немой инсульт, обструктивное апноэ сна, хронический стресс, травматическое повреждение мозга, аномальная реакция на инсулин и дефицит фолиевой кислоты и витамина B12, все они преходяще или постоянно изменяют структуру мозга в различной степени на клеточном и молекулярном уровнях. Структура мозга изменяется в той или иной степени на клеточном и молекулярном уровнях или постоянно, что в конечном итоге влияет на объем гиппокампа и когнитивные функции. Таким образом, в отличие от ранней формы БА, позднюю деменцию в некоторой степени можно предотвратить; доступ к образованию, физические упражнения, умеренное употребление алкоголя, умственный труд, употребление рыбы, фруктов и овощей снижают риск развития поздней деменции. Считается, что эти факторы могут увеличивать плотность синапсов, способствуя ангиогенезу или повышая уровень мозгового фактора роста нервов (BDNF) в мозге, что приводит к повышению когнитивного резерва [18]. 4. нерешенные вопросы Исследования показали, что годовая скорость отложения амилоида у нормальных людей, пациентов с MCI или AD не всегда соответствует скорости нейродегенерации и уменьшения объема мозга [19], что соответствует ранее отмеченному несоответствию между скоростью прогрессирования деменции и степенью отложения амилоида [14]. Таким образом, связь между поздней деменцией и ранней БА, т.е. является ли поздняя деменция следствием ранней БА или другого заболевания, еще предстоит изучить. Возможно, деменция позднего возраста вызывается каким-то неизвестным геном или белком. Выраженная атрофия коры головного мозга и гиппокампа при деменции позднего возраста более тесно связана с тяжестью и скоростью прогрессирования деменции, чем поражения белого вещества, инфарктные очаги, СП, НФТ или тела Льюи. Патогенетическая основа этой атрофии неизвестна, и еще предстоит выяснить, возникает ли она в результате других поражений, кроме инсульта, БА, воспаления или телец Льюи [17]. Aβ используется в качестве важной терапевтической мишени для БА, но остается ли это верным для поздней деменции, требует дальнейшего выяснения. Если патологические изменения в НФТ более тесно связаны со степенью когнитивных нарушений, чем Аβ, то, по-видимому, фокус лечения должен быть смещен в сторону диссоциации агрегатов белка тау. По мере развития исследований в области когнитивных нарушений и деменции появляются новые идеи в отношении классификации деменции. Традиционно деменцию классифицировали в зависимости от этиологии, вовлеченных областей мозга или клинических симптомов [1,20], однако современная классификация основана на этиологии и подразделяет деменцию на БА, ВД, смешанную деменцию и другие типы деменции. В последние годы Эмре и др. предложили классификацию, основанную на патогенезе, разделив деменцию на две основные категории: первичную дегенеративную и вторичную (симптоматическую) [21]. Первичная дегенеративная деменция характеризуется избирательной потерей чувствительных нейронов, причем соответствующие области мозга и участки функционального предпочтения варьируются в зависимости от заболевания. Она подразделяется на деменцию симплекс (включая БА и болезнь Пика) и деменцию плюс. В первом случае деменция является единственным проявлением; во втором случае, помимо деменции, присутствуют симптомы других систем, таких как экстрапирамидная, пирамидная или вегетативная системы, которые могут возникать впервые, повторно или одновременно с началом когнитивных нарушений, включая деменцию при БП, деменцию тела Леви, прогрессирующий супрануклеарный паралич, дегенерацию кортикобазального ганглия и болезнь Хантингтона. Вторичная деменция далее подразделяется на три основные подгруппы: заболевания, непосредственно повреждающие ткани мозга; заболевания, вызывающие повышение внутричерепного давления и, как следствие, структурные повреждения мозга; и нарушения в работе мозга, вызванные недостатком определенных необходимых веществ в организме или высоким или низким уровнем нормальных компонентов крови, например, эндокринные, токсические и метаболические заболевания. Эта классификация помогает понять, как различные заболевания оказывают вредное воздействие на мозг и приводят к деменции, и облегчает логическую основу для диагностического мышления. Процесс диагностики когнитивных нарушений включает в себя два основных этапа. Во-первых, это подробный анамнез, систематическое физическое обследование и нейропсихологическое тестирование для определения наличия когнитивных нарушений или деменции; во-вторых, это классификация и дифференциация различных когнитивных нарушений и деменций, и, наконец, выявление причины. Понимание когнитивных нарушений постоянно меняется и углубляется, при этом некоторые старые идеи были отброшены, а некоторые новые достигли консенсуса. Например, когнитивные нарушения с поздним началом у людей старше 80 лет могут быть связаны с множественными патологическими изменениями в мозге, включая дегенерацию и сосудистые заболевания, и редко можно обнаружить одно поражение мозга (например, «чистую» БА, ЛБД или склероз гиппокампа) [2]. На развитие когнитивных нарушений влияет ряд факторов, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, которые могут быть благоприятными или неблагоприятными для когнитивной функции. Дальнейшее выяснение роли этих факторов в процессе когнитивных нарушений, раннее вмешательство для лиц, подверженных риску когнитивных нарушений, и обращение вспять патологических изменений сосудов и АД в мозге путем изменения образа жизни и использования целевых препаратов, несомненно, важны для профилактики и лечения когнитивных нарушений.