Каковы побочные эффекты иматиниба при лечении ХМЛ?
Лейкозная лимфома
Хронический гранулоцитарный лейкоз (хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)) — это клональное миелопролиферативное новообразование гемопоэтических стволовых клеток с отличительным признаком Ph-хромосомы, t(9;22)(q34;q11), патогенез которого основан на транслокации c-abl, расположенного на 9q34, на 3′ конец гена bcr на 22q11, образуя bcr-… ген слияния abl. Этот слитый ген кодирует слитый белок bcr-abl с высокой тирозинкиназной активностью. Поэтому ингибиторы тирозинкиназы (TKI), такие как иматиниб мезилат (IM), могут специфически подавлять экспрессию bcr-abl, блокировать клеточную сигнализацию, подавлять пролиферацию bcr-abl положительных клеток и вызывать остановку роста клеток и апоптоз, и были использованы для лечения. Неблагоприятные лекарственные реакции, вызванные ИМ, также привлекают внимание, среди которых наиболее распространены гематологические побочные реакции. Мы ретроспективно проанализировали возникновение гематологических побочных реакций у 435 пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших лечение ИМ в нашей больнице, и проанализировали возникновение гематологических побочных реакций в каждой факторной группе, чтобы предоставить доказательства для своевременной корректировки лекарственной терапии и обеспечить безопасность и эффективное использование лекарств у пациентов.
I. Материалы и методы
1. данные по делу
Были собраны клинические данные 435 пациентов с хронической стадией ХМЛ, получавших лечение ИМ с января 2013 года по январь 2015 года, включая 203 мужчин и 232 женщин со средним возрастом 46 лет (8-78 лет); 167 случаев в группе низкого риска (<0,8 балла), 180 случаев в группе промежуточного риска (0,8-1,2 балла) и 88 случаев в группе высокого риска (>1,2 балла). Критерии диагностики и стадирования соответствовали литературным данным. За всеми 435 пациентами велось наблюдение по телефону и с помощью системы онлайн-регистрации. Наблюдение проводилось до 31 января 2015 года, медиана времени наблюдения составила 10 месяцев (от 1 до 24 месяцев).
2 , Метод лечения
Начальная доза ИМ составляла 400?мг/сут для взрослых и 260?мг/м2/сут для детей и подростков. Анализы крови проводились еженедельно в течение первого месяца лечения, раз в две недели в течение второго месяца, а затем так часто, как это необходимо (например, каждые 2-3 месяца) в зависимости от клинических симптомов пациента. При возникновении гематологических побочных реакций III-IV класса препарат отменяют и проводят поддерживающую терапию, такую как переливание компонентной крови и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; прием препарата возобновляют при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1,5х109/л, количестве тромбоцитов ≥75х109/л и гемоглобине ≥80 г/л в дозе 400?мг/сут и 260?мг/м2 в сутки у детей и подростков. Если критические значения [абсолютное количество нейтрофилов <1,0X109/л и/или количество тромбоцитов <50x109/л] появляются вновь, дозу после прекращения приема снижают до 300?мг/сут для взрослых и 200?мг/м2 в день для детей и подростков. Если гематологические побочные реакции III-IV класса Гуа сохраняются, доза может быть изменена на ТКИ второго поколения, такие как нилотиниб или дазатиниб. 3. критерии оценки Оценка гематологических побочных реакций была основана на критериях CTCAE Национального института рака. Таблица 1 4 . Статистические методы Для статистического анализа использовалась программа SPSS 17.0. Для сравнения частоты гематологических побочных реакций между группами факторов использовался тест χ2, статистически значимым различием считалось P<0,05. II. Результаты 1. возникновение гематологических побочных реакций К моменту окончания наблюдения 361 (83,0%) из 435 пациентов в хронической фазе имели нормальную картину крови и 74 (17,0%) - гематологические побочные реакции. 61 (14,0%) пациент имел нейтропению, 24 мужчины и 37 женщин, средний возраст 43 года, из них 9 (14,8%) - III и IV степени. 60 (13,8%) пациентов имели тромбоцитопению, 28 мужчин и 32 женщины, средний возраст 43 года. 28 случаев, 32 случая у женщин, средний возраст 43 года, из которых 11 случаев (18,3%) были III и IV степени. 50 случаев (11,5%) развилась анемия, 21 случай у мужчин, 29 случаев у женщин, средний возраст 45 лет, из которых 5 случаев (310,0%) были III и IV степени. 33 случая (7,6%) развилась полная гемоцитопения. Гематологические побочные реакции возникали в основном через 2~3 недели после лечения, причем в самых ранних случаях картина крови снижалась через 1 неделю после приема препарата, достигала минимума через 3~4 недели и постепенно становилась положительной через 4~6 недель. 2. последующее лечение и эффективность пациентов, у которых картина крови не восстановилась после прекращения приема препарата В шести случаях картина крови продолжала оставаться в состоянии миелосупрессии III или IV степени после прекращения приема препарата. Для этих пациентов ИМ был заменен на ТКИ второго поколения, такие как нилотиниб и дазатиниб, на основе симптоматической поддерживающей терапии, такой как переливание компонентной крови и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, и 5 из них выздоровели после смены препарата. 3 . Факторы, влияющие на возникновение гематологических побочных реакций Различия в частоте гематологических побочных реакций были статистически значимыми (все p<0,05) для девяти факторов в группе пациентов: длительность заболевания до начала лечения, размер селезенки, показатель Сокала, использовался ли интерферон, ген слияния, хромосома, была ли получена полная цитогенетическая ремиссия (CCyR), был ли получен большой молекулярный ответ (MMR), показатель Карнофски, возраст, пол, масса тела. Не было статистически значимой разницы в частоте гематологических побочных реакций среди пациентов в группах по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ) и тому, курили они или пили (все p>0,05).
III. Обсуждение
ИМ — это препарат первого поколения TKI, который конкурентно направлен на ингибирование тирозинкиназы bcr-abl, что приводит к высоким показателям гематологического и цитогенетического ответа у пациентов с ХМЛ. Поскольку тирозинкиназы участвуют в метаболизме многих тканей организма, ИМ не является специфичным в ингибировании тирозинкиназ, т.е. он ингибирует все тирозинкиназы в организме, кроме тех, которые находятся в bcr-abl.’ Поэтому он может вызывать побочные реакции в различных системах организма, которые в основном делятся на гематологические и негематологические побочные реакции. Гематологические побочные реакции часто встречаются при лечении ХМЛ с помощью ИМ и в основном характеризуются нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Негематологические побочные реакции включают нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и диарея, нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки, такие как сыпь и эритродерматит, задержка жидкости, такая как отек и т.д. Побочные реакции, вызванные ИМ, хотя и встречаются очень часто, в основном являются легкими или умеренными, переносятся большинством пациентов и обычно не требуют корректировки дозы или прекращения приема препарата.
В данном исследовании был проведен ретроспективный анализ 435 пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших лечение ИМ, из которых 361 (83,0%) имели нормальную картину крови, а у 74 (17,0%) наблюдались гематологические побочные реакции, включая 61 (14,0%) нейтропению, 60 (13,8%) тромбоцитопению и 50 (11,5%) анемию. Гематологические побочные реакции в основном возникали через 2-3 недели после лечения, причем самой ранней из них было снижение показателей крови после 1 недели лечения, достигающее минимума через 3-4 недели и постепенно возвращающееся к норме через 4-6 недель, что согласуется с сообщениями в отечественной литературе.
Возникновение гематологических побочных реакций может быть обусловлено следующими причинами.
(1) После приема ИМ, bcr-abl+ клетки подавляются и старый патологический гематопоэтический баланс нарушается, а новый баланс еще не установился, поэтому клетки крови показывают преходящее снижение, которое в основном происходит в первые несколько недель лечения и является отражением эффекта лечения.
(2) ИМ ингибирует ген c-kit и/или Src и родственные киназы, подавляя при этом bcr-abl+ клетки. Ген c-kit играет важную роль в росте и развитии нормальных гемопоэтических клеток, а Src и родственные киназы являются ключевыми факторами передачи сигнала в нормальном гемопоэтическом процессе, что приводит к ингибированию роста нормальных гемопоэтических стволовых клеток и уменьшению количества клеток крови.
(3) Повышенная лейкемическая нагрузка, отсутствие нормального числа или функции гемопоэтических клонов, что приводит к гемоцитопении.
(4) У пациентов, у которых гематологические побочные реакции возникают на поздних стадиях лечения, может сохраняться одна или несколько линий гемоцитопении по причинам, связанным с лекарственной устойчивостью или прогрессированием заболевания после приема ИМ, хотя они остаются в хронической фазе с морфологией костного мозга, предполагающей активную или чрезвычайно активную пролиферацию, но костный мозг не находится в полной ремиссии.
Поэтому мы считаем, что на начальной стадии лечения ИМ при ХМЛ, если возникают гематологические побочные реакции I или II степени, препарат можно продолжать принимать, если же возникают гематологические побочные реакции III-IV степени, препарат следует уменьшить или прекратить принимать, а при необходимости препарат можно сочетать с поддерживающим лечением, таким как капсулы Yi Xuesheng, таблетки Diyu Boosting Tablets, переливание компонентной крови и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, и картина крови стабилизируется после 4-6 недель лечения. В случае тяжелых гематологических побочных реакций на поздней стадии лечения ИМ при ХМЛ необходимо провести соответствующие исследования, такие как морфология костного мозга, цитогенетика, молекулярная биология и гены устойчивости к ТКИ, чтобы уточнить стадию заболевания, понять миелопролиферативную ситуацию и при необходимости перейти на ТКИ второго поколения, такие как нилотиниб.