Описание заболевания
Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) — это клональное заболевание, характеризующееся увеличением количества нейтрофилов периферической крови с различными стадиями наивных гранулоцитов, увеличением базофилов и спленомегалией, и происходящее из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. Болезнь начинается с затяжной хронической фазы (ХФ), переходит в короткую ускоренную фазу (УФ) и в конечном итоге переходит в бластную фазу (БФ). Лейкозные клетки имеют характерную хромосомную транслокацию t(9;22)(q34;q11) для формирования хромосомы Ph. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет около 1/100 000 населения и составляет около 15-20% лейкозов среди взрослых, при соотношении мужчин и женщин примерно 1,4:1. Патогенез ХМЛ основан на транслокации хромосомы t(9;22)(q34;q11), приводящей к образованию слияния BCR между геном ABL, расположенным в разрыве 9q34, и геном BCR в разрыве 22q11. Последний обладает чрезвычайно высокой протеин-тирозинкиназной активностью и активирует различные сигнальные пути, изменяя состояние фосфорилирования ряда ключевых регуляторных белков, например, активируя сигнальный путь Ras, участвующий в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, что приводит к увеличению числа клеток-предшественников, уменьшению пула стволовых клеток и постоянной экспансии незрелых гранулоцитов, поскольку стволовые клетки становятся частью пролиферативного пула.
Другой механизм действия BCR-ABL заключается в нарушении клеточной адгезии в клетках ХМЛ путем вмешательства в функцию β1 интегринов, что приводит к выбросу незрелых клеток в периферическую кровь и их миграции в экстрамедуллярные участки. Кроме того, BCR-ABL может привести к постоянному увеличению количества миелоидных клеток за счет подавления апоптоза. Примерно у 20-40% пациентов с ХМЛ диагноз ставится бессимптомно и выявляется при обычном анализе крови. Общие признаки включают усталость, снижение работоспособности, дискомфорт в животе и полноту желудка, потерю веса и чрезмерное потоотделение. Общее состояние заметно ухудшается в острой фазе, симптомы связаны с тяжелой анемией, тромбоцитопенией и значительной спленомегалией. Благодаря достижениям в области лечения средняя продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием в настоящее время составляет 5-7 лет. Цю Хуэйин, отделение гематологии, Первая больница университета Сучжоу
Диагностические точки]
Диагностика хронической фазы ХМЛ не представляет сложности. Диагноз может быть поставлен на основании клинических проявлений, таких как стойкое необъяснимое повышение уровня лейкоцитов, типичные изменения картины крови и костного мозга, сниженный или отрицательный показатель щелочной фосфатазы нейтрофилов, спленомегалия и положительные клетки костного мозга на хромосому Ph и/или слияние генов BCR/ABL. После постановки диагноза необходимо точно определить стадию заболевания. Прогноз и варианты лечения тесно связаны со стадией заболевания.
Все течение хронического лейкоза делится на три фазы: хроническая фаза, ускоренная фаза и острая фаза. Ключевые моменты диагностики для каждой стадии следующие.
(i) Хроническая фаза.
1. Спленомегалия, которая может включать лихорадку, недомогание, анорексию, потерю веса и другие симптомы.
2. картина крови: значительное увеличение лейкоцитов (>30×109/л), в основном гранулоциты средней и поздней стадии и палочкообразные гранулоциты, примитивные клетки <10%, увеличение эозинофильных и базофильных гранулоцитов, видно небольшое количество ядросодержащих эритроцитов. 3. картина костного мозга: выраженная или чрезвычайно активная гиперплазия костного мозга, в основном гранулоцитарного ряда, с увеличением гранулоцитов средней и поздней стадии с палочкообразными ядрами и <10% примитивных клеток. 4. Значительно сниженный или отрицательный показатель NAP нейтрофилов. 5. положительная Ph-хромосома и/или положительный ген слияния BCR/ABL. 6, Значительное увеличение колоний или скоплений КОЕ-ГМ. (ii) Диагностические точки в ускоренной фазе: Диагноз может быть поставлен с помощью одного или нескольких из следующих пунктов 1. 10-19% примитивных клеток в периферической крови или костном мозге. 2. ≥20% базофилов в периферической крови. 3. стойкая тромбоцитопения (<100 x 109/л), не связанная с лечением, или стойкий тромбоцитоз (>1000 x 109/л), не поддающийся лечению.
4. прогрессирующая спленомегалия и лейкоцитоз, не поддающиеся лечению.
5. цитогенетические доказательства клональной эволюции (т.е. наличие дополнительных генетических аномалий, отсутствующих на момент первоначальной диагностики в хронической фазе ХМЛ).
6. участки и скопления мегакариоцитарной пролиферации со значительным склерозом ретикулоцитов или коллагеновым фиброзом, и/или выраженными аномалиями развития гранулоцитов следует рассматривать как предположение ускоренного ХМЛ. Эти проявления не анализировались в больших сериях клинических исследований, поэтому неясно, являются ли они независимыми диагностическими критериями ускоренного ХМЛ, но они часто наблюдаются в сочетании с одним или несколькими признаками, перечисленными выше.
(iii) Острая фаза: об острой фазе можно говорить при наличии одного из следующих признаков
1. >20% примитивных клеток в периферической крови или костном мозге.
2. Экстрамедуллярная инфильтрация примитивными клетками.
3. Крупные очаги или скопления примитивных клеток можно увидеть при биопсии костного мозга.
Лечение]
Эффективность лечения ХМЛ оценивается по гематологической ремиссии, цитогенетической ремиссии (т.е. скорости исчезновения Ph+ клеток) и молекулярно-биологической ремиссии (т.е. скорости конверсии гена слияния BCR-ABL) (Таблица 4-1-1). Поскольку эти три различных уровня ремиссии значительно коррелируют с выживаемостью пациентов с ХМЛ, основной целью современного лечения ХМЛ является улучшение показателей ремиссии двух последних и стремление к достижению пациентами долгосрочной ремиссии. выживаемость без болезни.
Таблица 4-1-1 Критерии для определения эффективности CML
Уровень эффективности Определение
Полная гематологическая ремиссия Полное нормальное количество клеток крови с лейкоцитами <10 x 109/L, тромбоцитами <450 x 109/L, нормальным количеством лейкоцитов и отсутствием экстрамиелоидного лейкоза Частичная гематологическая ремиссия, за исключением (i) наивных клеток в количестве лейкоцитов периферической крови, (ii) тромбоцитов >450×109/л, но на 50% меньше, чем до лечения, (iii) спленомегалия все еще присутствует, но на 50% меньше, чем до лечения, оставаясь как при полной гематологической ремиссии
Минимальная цитогенетическая ремиссия Ph-положительные клетки 35%-90%
Частичная цитогенетическая ремиссия Ph-положительные клетки 1%-34%
Полная цитогенетическая ремиссия (CCR) Ph-положительные клетки 0%
Значительная цитогенетическая ремиссия (MCR) Ph-позитивные клетки 0% — 35%
Значительная молекулярная ремиссия (MMR) ≥3 log снижения уровня мРНК BCR-ABL
Полная молекулярная ремиссия (CMR) BCR-ABL отрицательный по результатам RT-PCR
1. традиционное лечение ХМЛ часто ассоциируется с гиперурикемией во время презентации или рецидива, поэтому аллопуринол (300 мг/день перорально) следует назначать до начала лечения с адекватным замещением жидкости для поддержания мочеотделения; если у пациента есть факторы риска массивного цитолиза, количество и частота приема аллопуринола должны быть увеличены, а мочеотделение должно поддерживаться на уровне 150 мл/ч. Поскольку аллопуринол может развивать Аллопуринол следует отменить после того, как количество лейкоцитов снизится до нормы, спленомегалия значительно уменьшится и не будет значительной гиперурикемии.
Гливек, также известный как STI-571 (Signal transduction inhibitor-571), является конкурентным ингибитором тирозинкиназы гена слияния BCR-ABL. В общей сложности 83 пациента с ХМЛ в хронической фазе I, которые не прошли терапию интерфероном, получали лечение в 14 группах доз в диапазоне 25-1000 мг/сут. Наименьшая доза, которая оказалась наиболее клинически эффективной, составила 300 мг/сут. Из 54 пациентов, получавших 300 мг/сут и более, 53 (98%) достигли полной гематологической ремиссии (ПГР) и 31% — значительной цитогенетической ремиссии (ЗЦР). Воодушевленные этими результатами, 58 пациентов с ХМЛ или Ph+ острым лейкозом получали лечение в дозах 300 мг-1000 мг/день, при этом 55% (21/38) пациентов с ХМЛ с острым гранулоцитозом и 70% (14/20) пациентов с Ph+ ALL достигли гематологической пользы.
Результаты фармакокинетического исследования показали, что in vivo эффективная концентрация препарата (1 мкМ) была достигнута при дозе 300 мг, а устойчивая пиковая концентрация 4,6 мкМ — при дозе 400 мг, после чего поддерживающая концентрация составила 2,13 мкМ, а период полувыведения — 19,3 часа, что свидетельствует о достаточности однократного ежедневного приема препарата. Впоследствии 454 пациента с ХМЛ CP, 181 пациент с ХМЛ AP и 229 пациентов с ХМЛ BP приняли участие во II фазе клинических испытаний с показателями полной гематологической ремиссии 91%, 69% и 29% соответственно и значительной цитогенетической ремиссии 55%, 24% и 16% соответственно. 10 мая 2001 года препарат был одобрен для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
Результаты Международного рандомизированного исследования III фазы (IRIS) интерферона и STI571 показали, что лечение первой линии STI571 у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ стадии CP было лучше, чем интерферон + низкодозовый цитарабин с точки зрения гематологической и цитогенетической эффективности, переносимости лечения и потенциального перехода в AP и BC, при наблюдении до 42 месяцев. Пациенты, получавшие STI571 в качестве терапии первого выбора, имели ХЛР 98%, MCR 91%, полную цитогенетическую ремиссию (CCR) 84% и выживаемость без прогрессирования (PFS) 94%. Результаты последних наблюдений свидетельствуют об этом.
(i) Иматиниб хорошо переносится и эффективен для длительного лечения первичного ХМЛ;
(ii) Лучшие кумулятивные показатели MCR и CCR через 54 месяца лечения составили 92% и 86%, соответственно;
(iii) 97% пациентов с CCR на 12 месяце лечения не перешли в ускоренную/острую фазу в течение 54 месяцев;
(iv) 100% пациентов, достигших снижения BCR-ABL ≥ 3 лог в течение 12 месяцев лечения, не перешли в ускоренную/активную фазу в течение 54 месяцев;
⑤ <1% пациентов, получавших Гливек, первоначально прогрессировали до AP/BC на 4-й год, что ниже, чем в каждый из предыдущих трех лет; (vi) На 54-м месяце выжили более 90% пациентов, впоследствии распределенных в группу иматиниба, а пациенты, достигшие CCR с помощью иматиниба, имели долгосрочную выгоду, даже те, кто находился в группе высокого риска по шкале Сокала; В настоящее время STI571 заменил интерферон в качестве стандартного препарата выбора для пациентов со всеми стадиями ХМЛ. 2009 год издания NCCN CML Treatment Guidelines Первоначальное лечение ХМЛ ограничено препаратом Gleevec и клиническими испытаниями. Рекомендуемая доза Гливека в хронической фазе ХМЛ составляет 400 мг/сут. Полный анализ крови и сортировка лейкоцитов, цитогенетика и количественная РТ-ПЦР должны периодически контролироваться во время лечения Гливеком (Таблица 4-1-2), и повышение дозы с 400 мг/сут до 600 мг/сут или с 600 мг/сут до 800 мг/сут должно рассматриваться, если ① Прогрессирование заболевания; ② Полная гематологическая ремиссия не была достигнута через 3 месяца; ③ Невозможность достижения большой цитогенетической ремиссии в течение 6 месяцев; ④ Полная цитогенетическая ремиссия не достигнута в течение 12 месяцев; ⑤ Потеря ранее достигнутой гематологической или цитогенетической ремиссии. Основными прогностическими факторами, влияющими на эффективность Гливека, являются оценка по шкале Сокала и цитогенетический результат до начала лечения. (CI 10%-31%); вероятность выживания в 10 лет для пациентов в группе промежуточного риска с MCR при 21 курсе лечения Гливеком составила 60% (CI 45%-75%); вероятность выживания в 10 лет для пациентов в группе промежуточного риска без MCR при 21 курсе лечения Гливеком составила 12% (CI 5%-19%); вероятность выживания в 10 лет для пациентов в группе высокого риска с MCR при 21 курсе лечения Гливеком составила 0 (CI 0); и вероятность выживания в 10 лет для пациентов в группе высокого риска с MCR при 21 курсе лечения Гливеком составила 0 (CI 0). Вероятность 10-летней выживаемости составила 0 (ДИ 0-0) для пациентов из группы высокого риска, которые не достигли MCR на 21 курсе лечения Гливеком, и 11% (ДИ 1-20%) для пациентов из группы повышенного риска. Таблица 4-1-2 Рекомендации по мониторингу заболевания во время лечения Гливеком Полный анализ крови и цитогенетика Количественная RT-PCR Сортировка лейкоцитов (костный мозг) (периферическая кровь) Диагностика Еженедельно до стабилизации показателей крови Предварительное лечение Предварительное лечение Полная гематологическая ремиссия Каждые 2 - 4 недели Каждые 3 - 6 месяцев Каждые 3 месяца Полная цитогенетическая ремиссия Каждые 4-6 недель Каждые 12-18 месяцев Каждые 3 месяца Значительная молекулярно-биологическая ремиссия Каждые 6 недель Каждые 12-18 месяцев Каждые 3 месяца Полная молекулярная ремиссия Каждые 6 недель Каждые 12-18 месяцев Каждые 3 месяца Продолжительность лечения Гливеком при хронической фазе ХМЛ остается вопросом без ответа, а данные ограничены: имеется только 6 сообщений о случаях, когда у пациентов, достигших CCR после лечения Гливеком (и имевших по крайней мере 1 отрицательный ПЦР до прекращения лечения), вновь появились Ph+ клетки после прекращения лечения, причем 3 из них были эффективны после повторной дозировки. Опыт этих пациентов свидетельствует о том, что после получения CCR при терапии Гливеком лечение следует продолжать и проводить правильный мониторинг BCR-ABL для предотвращения рецидива. Еще одной проблемой при лечении Гливеком является лекарственная устойчивость (Таблица 4-1-3). Частота первичной гематологической резистентности составляет примерно 5%, а цитогенетическая резистентность чаще встречается у пациентов с хронической фазой ХМЛ, частота которой составляет примерно 15%. Основными механизмами устойчивости к Гливеку являются BCR-ABL-зависимая устойчивость (так называемая "вторичная устойчивость", в основном мутации в киназной области BCR-ABL, на долю которых приходится около 50%-90% пациентов с устойчивостью, затем сверхэкспрессия BCR-ABL, на долю которой приходится около 10% пациентов с устойчивостью) и BCR-ABL-независимая устойчивость (так называемая "первичная устойчивость"). Это известно как "первичная резистентность", которая встречается примерно у 5% пациентов в хронической фазе и у 30%-50% пациентов в острой фазе). Основными стратегиями преодоления резистентности к Гливеку являются: увеличение дозы Гливека (800 мг/день), использование новых ингибиторов ABL (Нилотиниб, 400 мг, по, бид; Дасатиниб, 70 мг, по, бид), использование препаратов, понижающих уровень белка BCR-ABL (например, Гелданамицин, 17-AAG) и в комбинации с другими ингибиторами сигнальной трансдукции (например, ингибиторами фарнезила). Таблица 4-1-3 Клинические определения резистентности к Гливеку Первичная резистентность Приобретенная резистентность Отсутствие гематологической эффективности в течение 3 месяцев при начальной дозе ≥300 мг/день Гематологическая эффективность отсутствует Потеря полной цитогенетической ремиссии Лечебная доза ≥400 мг/день после 3 месяцев лечения Отсутствие легкой цитогенетической ремиссии Увеличение числа Ph-положительных клеток костного мозга на ≥ 30% с разницей более чем в 3 месяца Новые цитогенетические нарушения в Ph-положительных клонах после 6 месяцев лечения в дозах ≥400 мг/день Не достигнута значительная цитогенетическая ремиссия Серийный мониторинг соотношения генов BCR-ABL и внутреннего контроля увеличился на ≥1 Лечебная доза ≥ 400 мг/день после 12 месяцев лечения Логарифмическая оценка Не достигнута полная цитогенетическая ремиссия Основными побочными эффектами лечения препаратом Gleevec являются подавление костного мозга, тошнота, мышечные судороги, боли в костях, артралгия, сыпь, диарея, отеки, задержка жидкости и нарушение функции печени (Таблица 4-1-4). Таблица 4-1-4 Лечение побочных реакций на Гливек Гематологические побочные реакции Нейтропения 3-4 степени (количество нейтрофилов <1,0 x 109/л) Добавьте факторы роста для поддержания количества нейтрофилов выше 1,0 x 109/л, или Продолжайте до оценки 2 или лучше, сохраняйте дозу, если оценка 2 достигнута в течение 2 недель, уменьшите дозу на 25-33% (не менее 300 мг), если оценка 3-4 длится более 2 недель. Тромбоцитопения 3-4 степени (количество тромбоцитов <50 x 109/л) Продолжайте до оценки 2 или лучше, сохраняйте дозу, если оценка 2 достигнута в течение 2 недель, уменьшите дозу на 25%-33% (не менее 300 мг), если оценка 3-4 длится более 2 недель. Анемия 3-4 степени Добавить эритропоэтин (ЭПО) Во время ускоренной фазы у пациентов может наблюдаться связанная с болезнью гематопения без отмены препарата Специальные аварийные меры Диарея: поддерживающая терапия Отек: диурез, поддерживающая терапия Задержка жидкости: диурез, поддерживающая терапия, снижение дозы, прерывистое дозирование или прекращение приема препарата Расстройство желудочно-кишечного тракта: принимайте лекарство во время еды и запивайте большим стаканом воды мышечные спазмы: прием кальция. Сыпь: местные или системные глюкокортикоиды, снижение дозы, прерывистое дозирование или отмена препарата Негематологические побочные реакции Степень 3: лечение, как указано выше, в особых случаях, или степень 4, если симптоматическое лечение неэффективно Степень 4: продолжить прием препарата до степени 1 или лучше, затем рассмотреть возможность снижения дозы на 25-33% (не менее 300 мг) 3. аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ГСКТ) является перспективным методом лечения ХМЛ. Факторами, влияющими на эффективность, являются возраст пациента, стадия заболевания и время от постановки диагноза до трансплантации, лечение до трансплантации и протоколы предварительной обработки. Пациенты старше 50 лет с алло-ГСКТ неродственных доноров имеют более короткую выживаемость, в то время как возраст оказывает относительно небольшое влияние при алло-ГСКТ HLA-родственных доноров братьев и сестер. Пациенты, получавшие лейковорин до ИМТ, имеют худший исход, чем пациенты, получавшие гидроксимочевину. Влияние лечения ИФН-α на эффективность лечения ИМТ является спорным. Влияние предтрансплантационного применения препарата Гливек на смертность при трансплантации и риск рецидива неясно. Ранее предполагалось, что предтрансплантационное применение препарата Гливек увеличивает токсичность, связанную с трансплантацией, особенно токсичность печени, но последние исследования подтвердили, что предтрансплантационное применение препарата Гливек не влияет на результаты трансплантации. Режимы предварительного лечения Cy+TBI и BUS+Cy имеют схожую эффективность, при этом 5-летняя выживаемость пациентов, получающих HLA-сочетаемую алло-ГСКТ от донора-родственника на стадии CP, составляет более 70%. Основной причиной смерти, связанной с трансплантацией, при алло-БМТ является GVHD. Хотя де-Т-клеточная алло-БМТ снижает частоту GVHD, частота рецидивов значительно выше, что говорит о том, что трансплантат против трансплантата. Эффект ГВЛ является важным фактором эффективности алло-БМТ в лечении ХМЛ. Несмотря на удовлетворительные результаты алло-БМТ при ХМЛ, только 20-25% пациентов имеют HLA-совместимого донора из числа братьев и сестер. В последние годы, благодаря использованию молекулярной биологии для подбора HLA с высоким разрешением и клиническому применению новых иммуносупрессивных препаратов, эффективность алло-ГСКТ с неродственными донорами (включая стволовые клетки пуповинной крови) при ХМЛ значительно повысилась: 5-летняя выживаемость пациентов в возрасте до 50 лет в хронической фазе, получивших трансплантацию в течение 1 года после постановки диагноза, составляет более 70%, при этом эффективность не отличается от трансплантации HLA-сочетаемых доноров - братьев и сестер. Больше нет никакой разницы в результатах трансплантации HLA-совместимых братьев и сестер. Для более эффективного клинического отбора подходящих пациентов для аллогенной ГСКТ Европейская группа по трансплантации периферической крови и костного мозга предложила систему прогностических баллов, основанную на данных 3142 пациентов (Таблица 4-1-5). Согласно этой балльной системе, у пациентов с баллами 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 5-летняя выживаемость без болезни составила 72%, 70%, 62%, 48%, 40%, 18% и 22% соответственно, а смертность, связанная с трансплантацией, - 20%, 23%, 31%, 46%, 51%, 71% и 73%. Таблица 4-1-5 Система прогностических баллов при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Оценка параметров A. Тип донора HLA-совместимый донор из числа братьев и сестер 0 Неродственный/HLA несовместимый донор из числа братьев и сестер 1 B. Стадия заболевания Хроническая фаза 0 Ускоренная фаза 1 Острая фаза 2 C. Возраст <20 лет 0 20-40 лет 1 >40 лет 2
D. Пол донора/реципиента
Другое 0
Женщина-донор/мужчина-реципиент 1
E. Время от постановки диагноза до трансплантации
≤12 месяцев 0
>12 месяцев 1
4. другие виды лечения
(1) Интерферон: до появления Гливека интерферон был препаратом выбора для лечения ХМЛ в хронической фазе, но после выхода в 2006 году руководства по лечению ХМЛ NCCN интерферон был переведен во вторую линию, причем интерферон выбирается только для тех пациентов, которые не переносят Гливек, Дазатиниб и Нилотиниб.ИФН достиг определенного консенсуса в лечении ХМЛ.
Начальная доза ИФН должна составлять 3MU-5MU/м2/день, увеличиваясь до 9MU-12MU/день через 2-3 недели, или максимально переносимая доза, необходимая для достижения значительной гематологической эффективности (т.е. количества лейкоцитов 2-4 x 109/л и тромбоцитов 50 x 109/л) и для снижения у пациентов симптомов токсичности. Минимальный срок ожидания цитогенетической ремиссии составляет 6 месяцев, обычно до прогрессирования или появления непереносимой лекарственной токсичности;
(ii) Результаты нескольких крупных серий рандомизированных контролируемых клинических испытаний и «мета-анализов» ИФН для лечения ХМЛ показали, что ИФН значительно продлевает выживаемость у пациентов с хроническим ХМЛ по сравнению с обычными химиотерапевтическими препаратами для лечения ХМЛ, такими как мариклан и гидроксиуретан;
(3) ИФН в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цитарабин в низкой дозе (20 мг/м2/день), более эффективен, чем только ИФН.
(2) Мэрилин: Это был первый химиотерапевтический препарат, широко применявшийся в лечении ХМЛ, и его эффективность была подтверждена рандомизированным сравнением в 1968 году. Обычно используется доза 4 мг-6 мг в день, принимаемая перорально. Поскольку препарат обладает значительным последействием, дозу следует уменьшить или прекратить прием, когда количество лейкоцитов упадет примерно до 30 х 109/л. Поддерживающая терапия требуется большинству пациентов, и поддерживающая доза может быть снижена до 2 мг перорально два раза в неделю. Она эффективна примерно у 95% пациентов в хронической фазе, при этом наблюдается снижение количества лейкоцитов, уменьшение размера селезенки, увеличение продукции эритроцитов и возвращение к нормальному общему состоянию. Лечение Мэриленда часто не приводит к исчезновению Ph-хромосомы, и целью лечения Мэриленда является контроль хронической фазы и снижение смертности. Основными побочными эффектами этого препарата являются тяжелое подавление костного мозга, пигментация кожи, гинекомастия, напоминающая синдром адренокортикальной недостаточности, и фиброз легких.
(3) Гидроксимочевина: рандомизированная контролируемая серия в 1993 году подтвердила превосходство гидроксимочевины (HU) над марилин (BUS), при этом медиана выживаемости была значительно выше в группе HU, чем в группе BUS (58 и 45 месяцев соответственно), а 5-летняя выживаемость составила 44% и 32% соответственно. В зависимости от количества лейкоцитов начальная доза составляет 1 г-4 г/сут перорально; она изменяется до 1 г-2 г/сут, когда количество лейкоцитов снижается до 20 х 109/л, поддерживающая доза составляет 0,5 г-2,0 г/сут; прием препарата следует приостановить, когда количество лейкоцитов снижается до 5 х 109/л. Побочные эффекты гидроксимочевины выражены слабо и могут включать сыпь, миелоидный макроцитоз, макроцитоз, усиление менструального потока и облысение, но подавление костного мозга незначительно, а случаи легочного фиброза отсутствуют. У некоторых пациентов частота позитивности Ph-хромосомы может быть снижена.
(4) Индоцианин и его производное метилисатин: индоцианин и метилисатин — новые препараты, впервые разработанные Институтом гематологии Китайской академии медицинских наук для лечения ХМЛ после более чем 20 лет исследований. Общая эффективность составляет 95,8% при использовании 100 мг~300 мг/сут одного только индоцианина, разделенного на 3-4 приема внутрь. Общая частота ремиссии составила 80,6% при использовании метилизатина 75мг~150мг/день в 3 пероральных дозах. Он был значительно более эффективен в уменьшении селезенки по сравнению с BUS и HU. Недавно наше исследование подтвердило, что долгосрочная эффективность метисоиндиго аналогична эффективности HU. Метисоиндиго в сочетании с HU значительно продлевает хроническую фазу и снижает 5-летнюю частоту острых изменений у пациентов. У некоторых пациентов может быть снижена частота позитивности Ph-хромосомы.
5. Лечение острой фазы
У пациентов с острой миелоидной трансформацией частота CR составляет 20%-30% при использовании схем лечения АМЛ (например, высокодозных схем на основе AraC, таких как FLAG-Ida), а период полной ремиссии составляет всего несколько недель или месяцев. Примерно 25-35% пациентов с острыми изменениями являются больными остролитическими или бифенотипическими лейкозами, и хотя примерно 60% пациентов с режимами Hyper-CVAD достигают CR, их общая выживаемость составляет всего 4-6 месяцев. Гливек (800 мг/день) обеспечивает полную гематологическую ремиссию у 50-70% пациентов, но медиана выживаемости составляет всего 7-10 месяцев. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток позволяет достичь 3-летнего DFS в 15-20%.
6. варианты стратегии лечения
В руководстве NCCN 2009 по лечению ХМЛ говорится, что пациенты с подтвержденной хронической фазой ХМЛ должны получать лечение препаратом Гливек в дозе 400 мг/день на начальном этапе.
Если достигнута гематологическая ремиссия, продолжайте лечение первоначальной дозой препарата Gleevec; если гематологическая ремиссия не достигнута или если после достижения гематологической ремиссии возник рецидив, можно использовать нилотиниб, дазатиниб, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), интерферон ± Ara-C или участвовать в клинических испытаниях.
Оценка, включая цитогенетику, после 6 месяцев приема Гливека: если достигнута полная цитогенетическая ремиссия, сохраните исходную дозу Гливека; если достигнута частичная или минимальная цитогенетическая ремиссия, продолжайте прием Гливека в исходной дозе или увеличьте дозу Гливека до 800 мг/день, если переносится; при отсутствии цитогенетической эффективности — нилотиниб, Дасатиниб, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), интерферон ± Ara-C или участие в клинических испытаниях.
Оценка, включая цитогенетические показатели после 12 месяцев применения Гливека: полная цитогенетическая ремиссия, продолжить лечение с первоначальной дозой Гливека; частичная цитогенетическая ремиссия, продолжить лечение с первоначальной дозой Гливека или увеличить дозу Гливека до 800 мг/день, если переносится; слабая цитогенетическая ремиссия или отсутствие цитогенетической эффективности, тогда возможно применение Гливека Нилотиниб, дасатиниб, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), интерферон ± Ara-C или участие в клинических испытаниях.
Оценка с учетом цитогенетики после 18 месяцев приема Гливека: полная цитогенетическая ремиссия, продолжение приема Гливека в исходной дозе; частичная цитогенетическая ремиссия, нилотиниб, дазатиниб, увеличение дозы Гливека до 800 мг/сут, если переносится, ГСКТ, интерферон ± Ara-C или участие в клиническом исследовании. Ара-С или вступить в клинические испытания; при легкой цитогенетической ремиссии или отсутствии цитогенетической эффективности — нилотиниб, дасатиниб, ГСКТ, интерферон±Ара-С или вступить в клинические испытания.