Тяжелый сепсис и септический шок являются распространенными осложнениями у тяжелобольных медицинских и хирургических пациентов, с миллионами случаев во всем мире ежегодно и растущей тенденцией к более чем 25% смертности. В октябре 2002 года в Барселоне, Испания, Европейское общество реаниматологов (ESICM), Общество реаниматологов (SCCM) и Международный форум по сепсису (ISF) выступили с глобальной инициативой по спасению от сепсиса. В Барселоне (Испания) стартовала кампания «Пережить сепсис» (Surviving Sepsis Campaign — SSC), призывающая медицинских работников, учреждения здравоохранения и правительственные организации во всем мире уделять первостепенное внимание тяжелому сепсису и септическому шоку и разработать международно признанные рекомендации по лечению тяжелого сепсиса и септического шока, которые ежегодно обновляются экспертами. В этой статье мы представляем ряд достижений в лечении тяжелого сепсиса и септического шока, основанных на недавно пересмотренных рекомендациях 2008 года по лечению тяжелого сепсиса и септического шока[1] (далее — рекомендации), а также актуальные клинические вопросы, за которыми следуют уровни рекомендаций рекомендаций и качество доказательств.
Уровень 1 — настоятельная рекомендация, указывающая на то, что положительные эффекты (низкий риск лечения, низкая нагрузка на персонал, низкая стоимость ухода) значительно лучше отрицательных эффектов (высокий риск лечения, высокая нагрузка на персонал, высокая стоимость ухода). Уровень 2 — общая рекомендация, указывающая на то, что положительные эффекты могут быть лучше отрицательных, но все еще существует неопределенность в отношении баланса между преимуществами и рисками. Уровень рекомендаций определяется в большей степени клинической значимостью, чем уровнем качества доказательств.
По качеству доказательства делятся на: A рандомизированные контролируемые исследования (РКИ); B РКИ с недостатками дизайна или строгие обсервационные исследования; C общие обсервационные исследования; D серии случаев или мнения экспертов.
I. Реанимационные мероприятия (реанимация)
1. цели ранней реанимации (цели начальной реанимации)
Реанимация является важной основой лечения тяжелого сепсиса и септического шока. Раннее реанимационное целенаправленное лечение может улучшить выживаемость пациентов в септическом шоке. В руководстве четко указано, что реанимация септических пациентов с гипотонией или повышенным лактатом крови >4 ммоль /л должна проводиться немедленно, а не откладываться до поступления в отделение интенсивной терапии. Цели реанимации должны быть достигнуты в течение первых 6 часов: (1) центральное венозное давление (ЦВД): 8-12 мм рт.ст.; (2) среднее артериальное давление (САД): ≥65 мм рт.ст.; (3) мочеиспускание: ≥0,5 мл?кг-1?ч-1. (4) насыщение кислородом центральной вены (верхней полой вены) ScvO2 или насыщение кислородом смешанной вены SvO2 ≥70% или ≥65 %. (1C)
Если в течение 6 часов после ранней жидкостной реанимации CVP достигло 8-12 мм рт. ст., а ScvO2 или SvO2 не достигло 70% или 65%, для достижения целей реанимации можно провести инфузию концентрированных эритроцитов для достижения давления эритроцитов (Hct) ≥30% и/или инфузию добутамина (максимальная доза до 20 мкг?кг- 1?мин- 1) (2C). У пациентов с тяжелой инфекцией или септическим шоком достижение этих целей реанимации в течение 6 часов после начала тяжелой инфекции может снизить заболеваемость и смертность пациентов.
2. Жидкостная терапия
Регидратация является первым шагом в реанимационной терапии. Можно использовать кристаллоидные или коллоидные жидкости, и нет доказательств того, какая жидкость более эффективна для реанимации (1B). Целью является достижение CVP не менее 8 мм рт. ст., а у пациентов с механической вентиляцией — 12 мм рт. ст. (1С). Рекомендуется проведение жидкостной шоковой терапии с непрерывной заменой жидкости до улучшения гемодинамики (например, артериального давления, частоты сердечных сокращений, мочеиспускания) (1D). При проведении жидкостной шоковой терапии пациентам с подозрением на гиповолемию в течение первых 30 минут следует ввести не менее 1000 мл кристаллоидной жидкости или 300-500 мл коллоидной жидкости (1D). Однако, если без улучшения гемодинамики увеличивается только давление наполнения сердца (CVP или давление заклинивания легочной артерии), скорость замены жидкости следует уменьшить (1D).
3. вазопрессоры (средства, повышающие кровяное давление)
У некоторых пациентов адекватная замена жидкости не корректирует шок для достижения целей реанимации, и требуется лечение вазопрессорами. Кроме того, при угрожающем жизни гипотензивном состоянии, даже если гиповолемия не была устранена, следует использовать вазопрессоры для поддержания жизни и перфузии органов, а также для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт. ст. (1C)
Руководство рекомендует предпочтительными антигипертензивными средствами являются норэпинефрин или допамин (вводимые через центральный венозный катетер) (1С). Терапия эпинефрином, фенилэфрином и вазопрессином не рекомендуется в качестве первого выбора (2C). Если пациент плохо реагирует на лечение норэпинефрином или допамином, вместо этого рекомендуется выбрать эпинефрин (2B). Рандомизированное двойное слепое проспективное многоцентровое исследование (n = 280) показало сопоставимую эффективность поддержания артериального давления норэпинефрином по сравнению с эпинефрином у тяжелобольных пациентов с тяжелым сепсисом или острой недостаточностью кровообращения [2].
Хотя исследования показали относительный недостаток вазопрессина у пациентов с септическим шоком, комбинированное лечение норэпинефрином и вазопрессином (0,03u/мин) не улучшило прогноз пациентов с сепсисом по сравнению с лечением только норэпинефрином.
Низкая доза допамина не рекомендуется для почечно-защитной терапии, и ни крупное рандомизированное клиническое исследование, ни Мета-анализ не обнаружили разницы между эффектами низкой дозы допамина и плацебо при их сравнении. (1A)
Если пациенту требуется прием препаратов, повышающих АД, для мониторинга артериального давления по возможности следует установить артериальный катетер, чтобы облегчить получение своевременной, точной, непрерывной и воспроизводимой информации об артериальном давлении для анализа. (1D)
4. положительная инотропная терапия
Добутамин следует вводить внутривенно пациентам с повышенным давлением наполнения сердца и сниженным сердечным выбросом, что свидетельствует о сердечной недостаточности. (1C)
Два крупных проспективных клинических исследования тяжелобольных пациентов в отделении интенсивной терапии не выявили пользы от применения добутамина для увеличения доставки кислорода до сверхнормативных уровней у пациентов с тяжелым сепсисом и высказались против терапии для достижения сверхнормативных уровней сердечного индекса. (1B)
II. Антиинфекционная терапия (антибиотикотерапия)
1. патогенетическая диагностика (диагноз)
В случаях, когда нет клинически значимой задержки в антибиотикотерапии пациента, необходимо получить по крайней мере два образца крови для патогенетического исследования, один — путем чрескожной пункции, а другой — из внутрисосудистого катетера, оставленного на месте более чем на 48 часов. При тех же обстоятельствах другие возможные очаги инфекции, такие как моча, спинномозговая жидкость, раны, респираторные выделения и т.д., должны быть сохранены для патогенетического исследования. (1C)
Для раннего выявления потенциальных инфекций необходимо быстро и своевременно провести визуализацию пациента и получить образцы, как только станет ясно наличие инфицированного поражения. В некоторых случаях прикроватное УЗИ является наиболее эффективным методом, когда пациент нестабилен и не может подвергаться инвазивным процедурам или вообще не может быть транспортирован из отделения интенсивной терапии. (1C)
2. антибиотикотерапия
В случаях подтвержденного септического шока (1B) или тяжелого сепсиса без септического шока (1D) антибиотики должны быть введены внутривенно в течение одного часа, если это возможно. Патогенные образцы должны быть сохранены до назначения антибиотиков, но это не должно задерживать применение антибиотиков (1D)
Первоначальная эмпирическая антиинфекционная терапия должна включать один или несколько препаратов, охватывающих все возможные патогенные организмы (бактериальные и/или грибковые), и препарат должен быть способен проникнуть в очаги инфекции, которые могут привести к сепсису, чтобы обеспечить адекватную концентрацию препарата. (1B)
Руководства рекомендуют ежедневно оценивать схемы применения антибиотиков для достижения желаемых клинических результатов, предотвращения развития бактериальной резистентности, снижения токсичности для пациентов и уменьшения затрат для пациентов (1С).
Если известно или подозревается, что у пациента тяжелый сепсис, вызванный инфекцией Pseudomonas spp., следует использовать комбинированную терапию (2D). У пациентов с нейтропенией (2D) также следует применять эмпирический подход к комбинированной терапии.
У пациентов с тяжелым сепсисом комбинированная терапия должна применяться эмпирически в течение не более 3-5 дней. После получения окончательного результата определения лекарственной чувствительности следует выбрать наиболее подходящий один антибиотик в порядке убывания (2D). Общий курс лечения обычно составляет 7-10 дней; однако пациенты с медленным клиническим ответом, неполным очищением инфицированного очага или иммунодефицитом, включая нейтропению, должны получать лечение в течение длительного периода времени (1D).
Если установлено, что имеющиеся у пациента клинические симптомы неинфекционного характера, антибиотикотерапию следует немедленно прекратить, чтобы снизить риск инфекции и связанных с лекарствами побочных эффектов, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями (1D).
3. контролировать источник инфекции (контроль источника)
При специфических инфекциях, требующих срочного лечения (например, некротизирующий фасциит, диффузный перитонит, холангит, инфаркт кишечника и т.д.), диагноз должен быть поставлен как можно скорее (1С)/в течение 6 часов после появления симптомов (1D).
Всех пациентов с сепсисом следует оценивать на предмет необходимости выбора соответствующих мер по борьбе с источниками инфекции, таких как дренирование абсцессов, дебридмент инфицированных некротических тканей, удаление из организма медицинских устройств, которые могут вызвать инфекцию, и окончательный контроль микробиологических источников постоянного заражения (1С). Однако, когда некроз перипанкреатической ткани может стать очагом инфекции, хирургическое вмешательство следует отложить до тех пор, пока не произойдет четкая демаркация между нормальной перипанкреатической тканью и некротической тканью (2B).
Если инфицированный очаг требует лечения, предпочтительны эффективные вмешательства с минимальным физиологическим воздействием, такие как чрескожное дренирование абсцесса, а не хирургическое дренирование (1D). Когда внутрисосудистый катетер может быть источником инфекции при тяжелом сепсисе или септическом шоке, рекомендуется его немедленное удаление после установления нового сосудистого доступа (1С).
Адренокортикостероиды (кортикостероиды)
Руководящая группа 2008 года более противоречиво оценила применение адренокортикостероидов у пациентов с септическим шоком, и уровень рекомендаций был снижен по сравнению с предыдущим. У взрослых с септическим шоком внутривенное применение адренокортикостероидов рекомендуется только в том случае, если артериальное давление нечувствительно к реанимации жидкости и терапии антигипертензивными препаратами (2C).
Результаты большого многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования Annane et al [3] (включавшего пациентов в септическом шоке, нечувствительных к реанимации жидкости и антигипертензивной терапии, n=300) показали, что пациенты в септическом шоке, не отвечающие на тест на проадренокортикотропный гормон (т.е. относительная адренокортикальная недостаточность), получали лечение гидрокортизоном (300 мг/день) и флудрокортизоном ( 50ug/day) снизило 28-дневную смертность без значительных побочных эффектов; однако другое большое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Sprung [4] (включавшее пациентов с септическим шоком, которые не были чувствительны к реанимационной терапии и чей ответ на бустеры не рассматривался, n=499) показало, что независимо от того, отвечали ли пациенты на тест на про-адренокортикотропный гормон. Применение гидрокортизона не снижало 28-дневную смертность у пациентов в септическом шоке и увеличивало вероятность вторичных инфекций, независимо от того, отвечали ли пациенты на про-адренокортикостероидный тест.
На основании результатов Sprung et al. эксперты не рекомендуют проводить тест на возбуждение АКТГ для выявления пациентов для терапии адренокортикостероидами (2B); если используется терапия адренокортикостероидами, гидрокортизон предпочтительнее дексаметазона (2B); если гидрокортизон недоступен, можно добавить флудрокортизон (50г/день), если кортикостероид выбора не оказывает значительного солевого кортикостероидного эффекта. В случаях, когда гидрокортизон недоступен, может быть добавлено пероральное лечение флудрокортизоном (50ug/day), если кортикостероид выбора не обладает значительным солевым кортикостероидным эффектом; если уже проводится лечение гидрокортизоном, флудрокортизон может быть выбран в комбинации или без нее (2C); если пациенту не требуется дальнейшее лечение элеватором, рекомендуется прекращение приема адренокортикостероидов (2D).
Согласно консенсусу экспертов, доза гидрокортизона, используемого для лечения септического шока, не должна превышать 300 мг/день (1A), и что гормональная терапия высокими дозами не приносит пользы пациентам с септическим шоком. Кроме того, адренокортикотропные гормоны не следует применять у пациентов с сепсисом, не находящихся в состоянии шока, если только пациенту не требуется продолжение гормональной терапии в связи с эндокринным заболеванием или по другим причинам (1D).
Рекомбинантный человеческий активированный протеин С (RHPC)
Борьба с чрезмерной воспалительной реакцией и гиперкоагуляцией считается эффективным способом лечения сепсиса, который характеризуется широкой активацией воспалительной и коагуляционной систем после инфекции. После неудачи многочисленных противовоспалительных мер и антикоагуляционного лечения новые идеи предполагают, что существует тесная связь между воспалением и системой свертывания крови и что препараты, обладающие одновременно противовоспалительной и антикоагулянтной активностью, могут иметь лучший эффект.
Активированный протеин С является естественным антикоагулянтом в организме, предотвращая синтез тромбина путем гидролиза белков факторов свертывания Va и VIIIa, а также нейтрализуя ингибиторы активатора фибриногена I типа для усиления фибринолиза. С другой стороны, через рецептор протеина С эндотелиальных клеток и рецептор киназы протеина воспалительных клеток активированный протеин С принимает активное участие в регуляции воспалительного состояния эндотелиальных клеток, проявляя потенциальную противовоспалительную активность.
Исследование PROWESS [5] показало, что лечение рекомбинантным человеческим активированным протеином С у пациентов с тяжелым сепсисом, особенно с полиорганной недостаточностью или APACHE II ≥25, привело к снижению заболеваемости и смертности. Однако исследование ADDRESS [6] показало отсутствие пользы от применения рекомбинантного человеческого активированного протеина С у пациентов с тяжелым сепсисом с низким риском смерти (например, при недостаточности только одного органа или APACHE II <25) и повышенным риском тяжелого кровотечения. Поэтому руководство рекомендует взрослым пациентам с тяжелым сепсисом с высокой клинической оценкой риска смертности (большинство APACHE II ≥25 или множественная органная недостаточность) при отсутствии противопоказаний получать рекомбинантный человеческий активированный протеин С (2B, 2C для пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству в течение 30 дней). У взрослых пациентов с тяжелым сепсисом с низким риском смерти (большинство APACHE II <20 или недостаточность одного органа) терапия рекомбинантным человеческим активированным протеином С не рекомендуется (1A).
V. Профилактика тромбоза глубоких вен (ТГВ)
Пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком часто сочетают один или несколько факторов риска тромбоза глубоких вен, таких как пожилой возраст, постельный режим, несъемный центральный венозный катетер, недавняя операция или тяжелое медицинское заболевание, и подвержены высокому риску венозных тромбоэмболических событий. Тромбоз глубоких вен может смещаться и приводить к острой легочной эмболии, повышая риск смерти у пациентов с сепсисом. Профилактическое лечение тромбоза глубоких вен у пациентов с сепсисом может снизить частоту венозных тромбоэмболических событий и уменьшить заболеваемость и смертность пациентов с сепсисом. Руководство рекомендует использовать низкодозированный простой гепарин 2-3 раза в день или ежедневный низкомолекулярный гепарин для профилактики ТГВ у пациентов с тяжелым сепсисом при наличии таких противопоказаний, как тромбоцитопения, тяжелая коагулопатия, активное кровотечение и недавнее кровоизлияние в мозг (1A). Для пациентов с противопоказаниями к применению гепарина (1A) рекомендуется проводить аппаратную профилактику, например, использовать компрессионные чулки с градуированной компрессией или устройства для периодической компрессии (если нет противопоказаний). Для пациентов с очень высоким риском, например, с тяжелым сепсисом, тромбозом глубоких вен в анамнезе, травмой или хирургическим вмешательством, рекомендуется сочетание фармакологических и механических методов профилактики, если это не противопоказано или невозможно (2C). Для пациентов с очень высоким риском рекомендуется использовать низкомолекулярный гепарин вместо обычного гепарина, так как было показано, что он имеет больше преимуществ у других пациентов с высоким риском (2C).
VI. Гемофильтрация и заместительная почечная терапия (гемофильтрация и замещение почек)
Теоретически методы гемофильтрации могут сыграть положительную роль в лечении сепсиса за счет удаления не только метаболитов и поддержания водного и электролитного баланса, но и медиаторов воспаления, цитокинов и эндотоксинов. Однако нет доказательств в пользу применения гемофильтрационной терапии у пациентов с сепсисом без комбинированной почечной недостаточности. Результаты проспективного, рандомизированного, контролируемого, многоцентрового исследования [7] показали, что непрерывная статико-венозная гемофильтрация (CVVH) в течение 24 часов после первой органной недостаточности у пациентов с сепсисом не снижала уровень цитокинов в плазме, но ухудшала состояние пациентов. Другое рандомизированное контролируемое исследование [8] также показало, что раннее лечение ХВГВ не снижает уровень цитокинов в плазме крови у пациентов с сепсисом и не способствует развитию полиорганной недостаточности вследствие сепсиса.
Поэтому руководство рекомендует заместительную почечную терапию только для пациентов с тяжелым сепсисом в сочетании с острой почечной недостаточностью, а выбор непрерывной заместительной почечной терапии эквивалентен интермиттирующему гемодиализу (2B). Однако у пациентов с гемодинамически нестабильным сепсисом непрерывная заместительная почечная терапия может быть более удобной для управления балансом жидкости (2D).
VII. Механическая вентиляционная терапия (механическая вентиляция)
При остром повреждении легких и остром респираторном дистресс-синдроме, вызванном тяжелым сепсисом и септическим шоком, рекомендации рекомендуют вентиляцию малым приливным объемом 6 мл/кг идеальной массы тела (1B) с ограничением давления плато в конце вдоха до ≤30 смH2O (1C), когда может присутствовать допустимая гиперкапния (1C). Рекомендуется лечение с минимальным положительным давлением в конце выдоха для предотвращения коллапса легких в конце выдоха (1С). При отсутствии противопоказаний у пациентов, находящихся на механической вентиляции легких, голова должна быть приподнята для снижения риска аспирации и профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии (1B). Когда требуется седация у септических пациентов с механической вентиляцией, можно проводить прерывистую седацию или непрерывную седацию для достижения заранее определенной цели седации (т.е. глубины седации), с минимальным использованием нервно-мышечных блокирующих агентов (1B).
VIII. Другое
Другие лечебные меры, рекомендованные в руководстве, включают.
1. если гемоглобин пациента составляет менее 70 г/л, рекомендуется переливание эритроцитов для поддержания гемоглобина на уровне 70-90 г/л (1B).
2. у пациентов с гиперлактатемией, вызванной гипоперфузией, бикарбонат натрия не рекомендуется для улучшения гемодинамики или для уменьшения использования бустеров, если рН ≥7,15 (1B).
3. пациенты с тяжелым сепсисом могут использовать блокаторы H2-рецепторов (1A) или ингибитор протонной помпы PPI (1B) для предотвращения кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта из-за стрессовых язв, но также следует учитывать, что повышенный внутрижелудочный pH может увеличить риск развития вентилятор-ассоциированной пневмонии.
4. по вопросу о селективной деконтаминации кишечника (СДП) мнения экспертов разделились: почти равное количество человек высказалось за и против использования СДП, поэтому рекомендации по использованию СДП у пациентов с тяжелым сепсисом не было дано.
5. у пациентов с сепсисом в сочетании с гипергликемией, состояние которых изначально стабилизировано, для контроля уровня глюкозы в крови следует использовать внутривенную инсулинотерапию (1B). Отрегулируйте дозу инсулина по эффективной схеме, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови ниже 150 мг/дл (8,3 ммоль/л) (2C). Контролируйте уровень глюкозы крови каждые 1-2 часа, пока уровень глюкозы крови и доза инсулина не станут стабильными, затем можно контролировать каждые 4 часа (1С). Следует проявлять осторожность при мониторинге уровня глюкозы периферической крови с помощью экспресс-тестов у постели больного, если показатели глюкозы крови низкие, так как показатели глюкозы артериальной или плазменной крови могут быть ниже выявленных (1B).
Суть сепсиса заключается в чрезмерном высвобождении организмом многочисленных медиаторов, вызывающих неконтролируемую воспалительную реакцию, иммунную дисфункцию и нарушения в системе свертывания крови. Принципы лечения должны делать акцент на профилактике, а не на лечении, то есть усиливать раннее управление его основными патогенными факторами, такими как травма, шок и инфекция, и устранять или уменьшать возникновение и развитие сепсиса. По мере дальнейшего выяснения патогенеза и патофизиологических процессов сепсиса, лучшего понимания сетевой системы различных медиаторов воспаления, цитокинов и факторов свертывания крови в организме и разработки новых терапевтических методов и средств прогноз тяжелого сепсиса и септического шока также будет постоянно улучшаться.