5. Эндокринные и метаболические нарушения 5.1 Аномальная функция щитовидной железы 5.1.1 Обзор и механизмы Лечение ИФНα может привести к аномальной функции щитовидной железы посредством аутоиммунных и неаутоиммунных механизмов. Среди аутоиммунных механизмов IFNα увеличивает экспрессию основного комплекса гистосовместимости (MHC)1 на поверхности клеток и вызывает образование аутоантител, при этом у пациентов часто обнаруживаются положительные антитела к тиреоидной пероксидазе (TPoAb) и антитела к тиреоглобулину (TGAb); неаутоиммунные механизмы могут быть связаны с прямым действием IFNα на щитовидную железу, проявляясь в виде деструктивного тиреоидита и неаутоиммунных заболеваний. Неавтоиммунные механизмы могут быть связаны с прямым действием IFNα на щитовидную железу, проявляющимся деструктивным тиреоидитом и неавтоиммунным гипотиреозом, с отрицательными TPoAb и TGAb. Аномальная функция щитовидной железы чаще всего проявляется при гипотиреозе. Примерно у 40% пациентов с ХГС, получающих лечение ИФНα, появляются антитиреоидные антитела, а у 15% развивается клиническое заболевание щитовидной железы. У 60% пациентов, положительных на TPoAb или TGAb, развивается заболевание щитовидной железы при лечении ИФНα, по сравнению с менее чем 15% пациентов, отрицательных на антитиреоидные антитела, а у пациентов, положительных на TPoAb или TGAb до лечения, более вероятно развитие стойкого заболевания щитовидной железы. 5.1.2 Клиническая картина Пациентам с аномальными параметрами функции щитовидной железы [общий трийодтиронин (TT3), общий тироксин (TT4), свободный трийодтиронин (FT3), свободный тироксин (FT4), тиреотропин (TSH)] и клиническими проявлениями соответствующего гипер- или гипотиреоза может быть поставлен диагноз аномальной функции щитовидной железы. У пациентов могут наблюдаться следующие заболевания щитовидной железы: (1) болезнь Грейвса: системные гиперметаболические проявления с диффузным, симметричным, безболезненным зобом и простым или инфильтративным проптозом; (2) тиреоидит Хашимото: аутоантитела к щитовидной железе и гипотиреоз с зобом или без него; (3) у некоторых пациентов могут наблюдаться положительные TPoAb или TGAb и аномальные показатели функции щитовидной железы без клинических симптомов; (4) у некоторых пациентов могут наблюдаться положительные TPoAb или TGAb и аномальные показатели функции щитовидной железы без клинических симптомов. (4) неаутоиммунные заболевания щитовидной железы, проявляющиеся в виде деструктивного тиреоидита и гипотиреоза. Важно отметить, что у пациентов с деструктивным тиреоидитом гипертиреоз может переходить в гипотиреоз. 5.1.3 Клиническое ведение (1) Всем пациентам, получающим лечение ИФНα, особенно пациентам с ХГС, перед началом лечения ИФНα необходимо провести тесты на функцию щитовидной железы TPoAb и TGAb, а заболевания щитовидной железы должны быть диагностированы в сочетании с УЗИ щитовидной железы; (2) пациенты с отклонениями в функции щитовидной железы перед началом лечения ИФНα должны пройти соответствующее лечение перед началом лечения ИФНα под руководством эндокринолога, а перед началом лечения ИФНα должны быть пролечены. (3) Во время лечения следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы, а также уровень TPoAb и TGAb. Если TPoAb и/или TGAb окажутся положительными, рекомендуется продолжать мониторинг функции щитовидной железы и клинических симптомов; (4) Гипертиреоз можно лечить пероральным метимазолом или пропилтиоурацилом под руководством специалиста. (5) Контролируемая аномальная функция щитовидной железы может лечиться ИФНα, а неконтролируемый гипертиреоз, такой как болезнь Грейвса с тиреотоксикозом, должен быть немедленно прекращен, особенно в случае тиреоидного криза; (6) Гипотиреоз обычно лечится пероральными таблетками левотироксина натрия и корректировкой дозы. (7) Субклинический гипотиреоз или гипертиреоз с отклонениями TSH без отклонений FT3, FT4, TT3 или TT4 можно не лечить и продолжать наблюдение. (8) Сохраняющийся положительный уровень TPoAb и TGAb после прекращения терапии ИФНα свидетельствует о возможном развитии недостаточности щитовидной железы. 5.2 Сахарный диабет 5.2.1 Обзор и механизм ИФНα может вызывать аутоиммунное повреждение β-клеток островков поджелудочной железы и вызывать сахарный диабет. Лечение ПЭГ-ИФНα вызывает диабет у 0,1-0,7% пациентов с ХГС. Следует отметить, что поскольку печень является важным органом метаболизма глюкозы, некоторые пациенты, особенно с ЦМВ, уже имеют диабет до лечения ИФНα, и что лечение ИФНα может усугубить диабет или помочь контролировать его за счет улучшения функции печени во время противовирусной терапии. 5.2.2 Клиническая картина Диагноз сахарного диабета во время лечения ИФНα основывается на диагностических критериях для общей популяции, однако у пациентов часто отсутствуют типичные симптомы сахарного диабета, и при необходимости для диагностики может потребоваться помощь эндокринолога. 5.2.3 Лечение (1) Перед началом лечения ИФНα пациенты должны сдать анализы на глюкозу крови натощак и постпрандиально; (2) Регулярный мониторинг во время лечения ИФНα. Для пациентов с семейным анамнезом диабета и ожирения, даже если глюкоза крови натощак в норме, уровень глюкозы крови натощак и гликозилированного гемоглобина следует перепроверять каждые 2 месяца во время лечения ИФНα; (3) Пациенты, у которых диабет развился до лечения, должны пройти лечение до начала лечения ИФНα. (4) Пациенты с диагностированным сахарным диабетом должны выбирать пероральные гипогликемические препараты с меньшим повреждением печени на основе контроля питания и умеренных физических нагрузок, в то время как пациенты, у которых глюкоза крови не может эффективно контролироваться пероральными препаратами, должны использовать инсулин, а пациенты с тяжелым повышением глюкозы крови должны предпочесть инъекционную терапию инсулином; (5) Пациенты с повышенным уровнем глюкозы крови, который не может контролироваться лекарственной терапией или с острым повышением глюкозы крови, должны прекратить лечение ИФНα. ИФНα следует прекратить в случае острых осложнений, таких как диабетический кетоацидоз или гиперосмолярная некетотическая диабетическая кома. 6. Другие редкие побочные реакции 6.1 Интерстициальная болезнь легких (1) Обзор и механизм: Патогенез вызванной ИФНα интерстициальной болезни легких неясен и может быть связан с аутоиммунными и метаболическими реакциями. (2) Клиническая картина (2) Клинические проявления: Респираторные симптомы, такие как сухой кашель и одышка, часто наблюдаются при терапии ИФНα, их частота составляет 24% и 26% соответственно. Заболеваемость интерстициальной пневмонией, вызванной лечением ИФНα при ХГС, распространена в течение первых 12 недель лечения ИФНα, в основном у пожилых пациентов; (3) Клиническое ведение: (1) визуализация обоих легких до начала лечения ИФНα для исключения потенциальных или ранее существовавших поражений легких; (2) постоянный кашель, лихорадка и респираторные симптомы во время лечения ИФНα. (3) Клиническое ведение: (1) визуализация обоих легких до начала лечения ИФНα для исключения возможных или уже существующих поражений легких; (2) лечение ИФНα с постоянным кашлем, лихорадкой и одышкой должно быть доведено до рентгена грудной клетки или КТ; (3) пациенты с постоянным и прогрессивно ухудшающимся кашлем, мокротой или даже одышкой должны быть обследованы с помощью визуализации, и если поставлен диагноз интерстициальной пневмонии, лечение ИФНα должно быть прекращено и необходимо проконсультироваться с врачом-специалистом по респираторным заболеваниям; (4) для пациентов с очевидным сухим кашлем без изменений при визуализации грудной клетки может быть использовано лечение антигистаминными препаратами, а для тех, кто не может контролировать свои симптомы, могут быть использованы антигистаминные препараты. тех, кто не может контролировать свои симптомы, при отсутствии противопоказаний к применению гормонов можно проводить лечение гормонами в низких дозах. 6.2 Ретинопатия (1) Обзор и механизм: Ретинопатия, вызванная IFNα, встречается редко. Большинство ретинопатий не приводят к потере зрения. Кровоизлияние в сетчатку может быть связано с вазоспазмом, вызванным IFNα, отложением иммунных комплексов в сосудистой системе сетчатки, и часто является вторичным по отношению к системным заболеваниям, таким как ишемия сетчатки, сахарный диабет и гипертония.(2) Клинические проявления могут включать кровоизлияние в сетчатку, ватные пятна, потерю цветового зрения и иногда слепоту. Реже наблюдается закупорка артерии или вены сетчатки. Типичное поражение сетчатки состоит из большого количества ватных пятен и пламеподобных кровоизлияний вокруг сосочков заднего полюса зрительного нерва, с поверхностными линейными или дисковидными кровоизлияниями, которые не оказывают существенного влияния на зрение и проявляются в виде разделения симптомов и признаков, но могут привести к значительной потере зрения, если поражение затрагивает макулу и зрительный нерв. ИФНα также может быть непосредственно токсичен для зрительного нерва, вызывая затуманенное зрение, похожее на неврит зрительного нерва. Глазные осложнения, вызванные ИФНα, часто возникают в заднем полюсе сетчатки, в основном на 1-3 месяце лечения ИФНα.(3) Клиническое ведение: Пациенты с сахарным диабетом и гипертонией должны пройти фундус-обследование перед началом лечения ИФНα, а ИФНα следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми фундус-поражениями. Пятна хлопковой ваты и ретинальные кровоизлияния часто спонтанно проходят во время или после лечения ИФНα. 6.3 Снижение массы тела (1) Обзор и механизм: У 19,7% пациентов во время лечения ИФНα может наблюдаться снижение массы тела (может снизиться на 5-10%). Это может быть связано с различными побочными эффектами, такими как снижение аппетита, тошнота, диарея, нарушение функции щитовидной железы и сахарный диабет. (2) Клинические проявления: пациенты с быстрой потерей массы тела часто испытывают потерю аппетита в течение первой недели лечения ИФНα. У большинства пациентов наблюдается постепенное снижение массы тела после 24-й недели лечения. (3) Клиническое ведение: Пациенты могут питаться меньшими и более частыми порциями и должны обеспечить поступление в организм необходимых белков, жиров, углеводов и витаминов. Регулярный режим труда и отдыха, выработка хороших привычек труда и отдыха. У пациентов снижение массы тела обычно не влияет на их нормальную учебу, жизнь или работу, поэтому они могут продолжать терапию ИФНα (Bl). В случаях, когда снижение массы тела слишком выражено и значительно в краткосрочной перспективе, следует исключить гипертиреоз, злокачественную опухоль и другие специфические заболевания. 6.4 Диарея У небольшого числа пациентов во время лечения развивается диарея; точный механизм не выяснен и предположительно связан с дисфункцией кишечника. Если во время лечения ИФНα возникает диарея, следует сначала провести обычное исследование фекалий, оккультной крови и даже бактериологическое исследование, а при значительном снижении массы тела перед продолжением лечения ИФНα следует провести колоноскопию для исключения органических поражений толстой кишки, воспалительных заболеваний кишечника и инфекционной диареи. 6.5 Выпадение волос ИФНα может вызывать обратимое выпадение волос примерно у 30% пациентов, в основном в виде поредения волос, в то время как необратимое облысение и аутоиммунное облысение могут возникать, но встречаются реже. Выпадение волос происходит в основном после 3 месяцев применения ИФНα и зависит от дозы. Алопеция ареата является преходящей и может сопровождаться отрастанием волос в процессе их выпадения. Эффективных мер по предотвращению алопеции не существует. Можно уменьшить частоту мытья и трения волос и избегать использования химических шампуней и химических завивок. Выпадение волос не мешает лечению IFNα. Если выпадение волос значительное и влияет на эстетику, можно носить парик. Рост волос может восстановиться через 3-6 месяцев после прекращения лечения. (Bl) 6.6 Другие редкие побочные эффекты ИФНα, такие как потеря слуха и шум в ушах, наблюдаются при использовании K-pass ИФНα и ПЕГ-ИФНα в сочетании с терапией рибавирином. Точный механизм этого явления неизвестен и может быть связан с прямой ототоксичностью ИФНα, аутоиммунными или гематологическими изменениями. Потеря слуха не восстанавливается полностью, если лечение ИФНα прервано; продолжение лечения ИФНα может ухудшить симптомы (B1). Язвы в полости рта также могут возникать во время применения ИФНα и могут быть связаны с аутоиммунным ответом. Рекомендуется прекращение приема ИФНα у пациентов с ХГС, если пациент не переносит его, или пероральный преднизон 5 мг 1 раз/сут у пациентов с ХГС, если нет противопоказаний к применению гормонов, после информированного согласия. Если развивается острый панкреатит, считается, что он связан с аутоиммунным ответом, и рекомендуется прекратить прием ИФНα. (Bl) Пациенты, у которых клинически положительный результат на аутоантитела только без клинических проявлений, особенно с ХГС, не противопоказаны для терапии ИФНα, но их необходимо тщательно наблюдать на предмет развития аутоиммунного заболевания во время терапии ИФНα, а в случае развития неконтролируемого аутоиммунного заболевания следует немедленно прекратить прием ИФНα.