2. Снижение количества клеток периферической крови 2.1 Обзор и механизм Среди снижения количества клеток периферической крови в результате лечения ИФНα наиболее выраженным является снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов, механизм которого до конца не изучен. Снижение секреции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) также может быть связано со снижением секреции ИФНα. Кроме того, снижение количества нейтрофилов под влиянием IFNα может быть связано с генетическим полиморфизмом пациента, т.е. однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) гена сигнального пути IFNα, и поэтому демонстрирует индивидуальные различия. 2.2 Клиническая картина Значительное снижение нейтрофилов часто происходит между 2 и 314 днями лечения (в среднем через 47 дней) и может быть более выраженным у пациентов с низкой массой тела. Если у пациентов наблюдается 100% снижение нейтрофилов, то на 1-й неделе снижение составляет приблизительно 20%, на 2-й неделе — 40%-60% и достигает минимума на 12-й неделе. Дозозависимое снижение нейтрофилов часто является основной причиной для корректировки дозы ИФНα: примерно 22% пациентов нуждаются в корректировке дозы из-за снижения нейтрофилов. Однако нет никаких доказательств того, что вызванное ИФНα снижение нейтрофилов увеличивает частоту бактериальных инфекций. Снижение количества тромбоцитов чаще наблюдалось у пациентов с ХГС, получавших ИФНα в комбинации с рибавирином: количество тромбоцитов снизилось на 42% от исходного уровня, аналогично снижению нейтрофилов, до минимального уровня на 12 неделе лечения, причем у 9,3% пациентов оно снизилось до <50 000/ul и у 2,8% - до <25 000/ul; у 9,3% количество тромбоцитов составляло 25 000/ul-... 50 000/ul и 33,3% пациентов с уровнем тромбоцитов <25 000/ul столкнулись с кровотечением, но тяжелые кровотечения были редки. 2.3 Клиническое ведение (1) Во вкладыше к препарату пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФНα) альфа-2а указано, что при количестве нейтрофилов периферической крови <0,75 х 109/л требуется корректировка дозы ИФНα, а при количестве нейтрофилов <0,5 х 109/л терапия ИФНα должна быть прекращена. Soza и др. показали, что хотя бактериальные инфекции возникли у 18% пациентов, получавших длительную терапию ИФНα, они не были значительно связаны со снижением количества нейтрофилов. Soza и др. показали, что хотя бактериальные инфекции возникли у 18% пациентов, получавших длительную терапию ИФНα, они не имели значительной корреляции со снижением количества нейтрофилов, и поэтому был сделан вывод, что пациентов с нейтропенией можно лечить лейкоцитоповышающими препаратами без прекращения терапии. Однако когортное исследование Puoti et al. показало, что снижение нейтрофилов связано с респираторными инфекциями и что пациенты с ХГС со снижением нейтрофилов лучше поддаются лечению лейкопролиферами, чем более низкими дозами ИФН. Поэтому пациентам со значительно сниженными нейтрофилами рекомендуется введение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (rhG-CSF), а также пероральные лейкоцитоповышающие препараты, особенно у пациентов с ослабленным или подавленным иммунитетом, при этом применение G-CSF может быть более важным. (2) Во вкладыше к препарату PEG-IFNα говорится: Доза PEG-IFNα должна быть снижена при количестве тромбоцитов от 25 000 до 50 000/ul во время лечения PEG-IFNα, а лечение PEG-IFNα должно быть прекращено при количестве тромбоцитов <25 000/ul. При индукционной химиотерапии острого гранулоцитарного лейкоза переливание тромбоцитов требуется только тем, у кого количество тромбоцитов ниже 10 000/ул и наблюдается значительное кровотечение, в то время как при лечении ИФНα при ХГС очень низкая частота тяжелых кровотечений даже у пациентов с количеством тромбоцитов <50 000/ул или даже <25 000/ул. Поэтому при отсутствии других противовирусных средств и при полном информированном согласии пациентов с числом тромбоцитов <25 000/ul можно лечить сниженной дозой ИФНα под тщательным наблюдением, а не слепо прекращать прием препарата. Если количество тромбоцитов составляет <20 000/л, даже если это сопровождается кровотечением из кожи и слизистых, рекомендуется соблюдать осторожность и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении приема ИФНα. Следует отметить, что снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов под действием ИФНα часто прогрессирует, и быстрое или резкое снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов, включая гемоглобин, в клинической практике следует считать вызванным самим ИФНα. В случае быстрого снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина во время лечения ИФНα следует немедленно прекратить лечение ИФНα и проконсультироваться с гематологом. 3. Нейропсихиатрические 3.1 Обзор и механизм ИФНα может вызывать или усугублять депрессию и другие психоневрологические побочные эффекты, изменяя секрецию центрального адреналина, 5-гидрокситриптамина, опиоидоподобных веществ и нейроэндокринных факторов. психические отклонения чаще встречаются у пациентов с ХГС и связаны с экспрессией IL-1β и IFNα, индуцированной ВГС. 3.2 Клинические проявления Психоневрологические побочные эффекты, вызванные лечением ИФНα, включают острые психические нарушения, депрессию, транс, тревогу, раздражительность и иногда эйфорию. Неврологические осложнения включают эпилептиформные припадки, церебральную лейкодистрофию, паралич актинического нерва и сенсорную нейропатию тройничного нерва. Острые психические расстройства часто наблюдаются при терапии высокими дозами ИФНα. Депрессия в основном наблюдается у пациентов с ХГС, частота встречаемости составляет 21-58%, часто возникает после 2 месяцев терапии ИФНα и достигает пика через 3 месяца, а тревога достигает пика на 3-4 месяце. 3.3 Клиническое ведение (1) Частота психических расстройств связана с факторами риска до лечения, дозой ИФНα и продолжительностью лечения. Перед началом лечения ИФНα пациентов следует тщательно расспросить об истории психических расстройств и семейном анамнезе, а пациентов с такой историей следует оценить по шкале депрессии Монтгомери Айзенберга; (2) пациентов, у которых во время лечения ИФНα развиваются подавленное настроение, тревога и раздражительность, следует незамедлительно направить к психологу. (2) Пациенты с депрессивным настроением, тревогой и раздражительностью во время лечения ИФНα должны быть незамедлительно обследованы и пролечены психиатром, а ИФНα должен быть незамедлительно отменен, если симптомы тяжелые или если они связаны с суицидальными или вредными тенденциями; (3) Пациенты с депрессией или манией, которые невозможно контролировать с помощью лекарств, должны незамедлительно отменить ИФНα; (4) Пациенты из группы риска должны быть обследованы психиатром до начала лечения, а ИФНα должен использоваться осторожно с полностью информированного согласия и под тщательным наблюдением психологов и психиатров и членов семьи. При тщательном наблюдении нет доказательств пользы от профилактического применения в группах высокого риска (Bl). Прогноз в отношении нервно-психических симптомов, связанных с ИФНα, хороший, причем большинство пациентов достигают относительно быстрого разрешения при лечении антидепрессантами. После прекращения лечения соответствующие психиатрические симптомы могут пройти в течение от нескольких недель до 3 месяцев. Поскольку связанные с ИФНα нейропсихиатрические симптомы могут возникать вновь, повторное применение препарата не рекомендуется пациентам, прекратившим его прием из-за тяжелых психоневрологических побочных эффектов. 4. Кожные поражения слизистой оболочки 4.1 Обзор и механизм Кожные поражения слизистой оболочки во время лечения ИФНα могут быть связаны с ИФНα-индуцированной кожной метаплазией и аутоиммунными реакциями, особенно у пациентов с хронической HCV-инфекцией и метапластической болезнью. Другие проявления включают эритему в месте инъекции, изъязвление кожи, изъязвление слизистой оболочки полости рта и воспаление орофациальной области. 4.3 Лечение (1) Сыпь с зудом: избегать морепродуктов или острой пищи, которые могут быть аллергенами или усугубить заболевание, избегать использования мощных обеззараживающих средств для кожи, применять лосьон гликопирролат, кремы, содержащие глюкокортикоиды, или принимать пероральные антигистаминные препараты (Bl); (2) При поражениях слизистой оболочки кожи, которые не поддаются контролю с помощью обычных препаратов, при отсутствии противопоказаний к гормональной терапии можно проводить пероральную гормональную терапию в низких дозах; ( 3) при поражениях слизистой оболочки кожи, которые не поддаются контролю с помощью лекарств и серьезно влияют на качество жизни пациента, терапию ИФНα также следует прекратить и обратиться за помощью к дерматологу. Сыпь обычно постепенно исчезает через 4-7 недель после прекращения терапии.