13 сентября 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый препарат для лечения острого миелоцитарного лейкоза (ОМЛ) -… ивозидениб (торговое название Tibsovo, производство компании Agios Pharmaceuticals). Это пероральный препарат для лечения АМЛ у пациентов с мутациями изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1), у которых произошел рецидив или рефрактерность по крайней мере к одной предшествующей системной противоопухолевой терапии.
Параллельно FDA одобрило тест IDH1 в реальном времени (производства Abbott) в качестве сопутствующей диагностики для скрининга пациентов с АМЛ для лечения ивозиденибом путем выявления специфических мутаций гена IDH1 в образцах крови или костного мозга пациентов с АМЛ.
Ивозидениб также является единственным одобренным препаратом из малых молекул, нацеленным на IDH1, которому FDA присвоило статус Fast Track и Priority Review, а также присвоило статус Orphan Drug Designation.
Что такое рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз?
Острый миелоидный лейкоз — это быстро прогрессирующий рак, при котором в крови и костном мозге пациента появляется большое количество аномальных белых кровяных клеток (доля примитивных клеток в периферической крови или костном мозге превышает 0,200 в случае острого миелоидного лейкоза по классификации ВОЗ опухолей гематопоэтической и лимфоидной ткани). Быстрое размножение этих аномальных клеток препятствует производству нормальных клеток крови, в результате чего у пациента развивается анемия, кровотечение, лихорадка и ряд других симптомов.
Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенным острым лейкозом у взрослых, и, по прогнозам Национального института здоровья (NCI), в 2018 году в США диагноз АМЛ будет поставлен 19 520 человек, а 10 670 пациентов с АМЛ умрут. Для взрослых пациентов моложе 60 лет стандартным лечением АМЛ является индукционная химиотерапия эритромицином в сочетании с цитарабином (также известная как 7+3), затем консолидирующая химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) и трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-). ВСКТ).
Часть пациентов с АМЛ, не достигших ремиссии после 2 курсов стандартной терапии или достигших полной ремиссии после стандартной терапии и прошедших консолидацию, рецидив в течение 12 месяцев (повторное появление лейкозных клеток в периферической крови или примитивных клеток в костном мозге >0,050 или инфильтрация лейкозными клетками вне костного мозга) и рецидив без ремиссии при обычной химиотерапии. Эти пациенты имеют очень плохой прогноз и в совокупности называются рецидивирующим или рефрактерным АМЛ. Основная причина рецидивирующего или рефрактерного АМЛ заключается в том, что лейкозные клетки становятся устойчивыми к химиотерапевтическим препаратам.
Частота мутаций гена IDH1 у пациентов с острым миелоидным лейкозом составляет от 6% до 10%. В 2009 году исследователи выявили ген IDH при остром миелоидном лейкозе и обнаружили, что мутации IDH ускоряют рост клеток миелоидного рака, связаны с развитием рака, а также могут приводить к плохому прогнозу. Гены IDH включают гены IDH1, IDH2 и гены кофермента NAD+ в митохондриях (IDH-α, IDH-β, IDH-γ).
В 2017 году эназидениб (торговое название Idhifa, производство Celgene) первым получил одобрение FDA для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза, несущего мутацию IDH2, а также сопутствующей диагностики для этого лечения — теста IDH2 в реальном времени (тест IDH2). производства компании Abbott).
Что такое ивозидениб?
В отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов, которые действуют путем уничтожения раковых клеток, ивозидениб — это небольшая молекула перорально направленного препарата, который действует против раковых клеток путем блокирования аномальных метаболитов 2-гидроксиглутаровой кислоты (2-HG), вызванных ферментативной реакцией раковых клеток, вызванной мутациями в гене IDH1, тем самым способствуя дифференциации раковых клеток.
Хорошо известно, что характерной особенностью раковых клеток является их неконтролируемое деление и низкая степень дифференцировки. Клинически установлено, что чем ниже степень дифференциации раковых клеток, тем более злокачественным является рак. Эта теория подтверждается успехом ивозидениба, препарата, который, как было показано, ускоряет дифференциацию раковых клеток для подавления их роста и размножения.
Доказательства эффективности: 32,8% достигают полной ремиссии, а также снижают зависимость от переливания крови
Одобрение препарата ивозидениб было основано главным образом на результатах одноручного исследования. В исследование были включены 174 взрослых пациента (от 18 до 87 лет) с рецидивом или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, несущим мутацию IDH1. При средней продолжительности наблюдения 8,3 месяца у 32,8% (57) пациентов наблюдалась полная ремиссия или частичное гематологическое выздоровление, а продолжительность полной ремиссии (CRh) составила в среднем 8,2 месяца. Показатель полной ремиссии составил 24,7% (43 пациента), а показатель полной ремиссии при частичном гематологическом восстановлении — 8% (14 пациентов).
Показатель полной ремиссии при частичном гематологическом восстановлении — это процент пациентов, у которых показатели крови частично восстановились, что означает, что у этих пациентов не было обнаружено признаков лейкемии, но некоторые показатели крови (или только количество тромбоцитов) еще не вернулись к нормальному уровню.
Из 110 пациентов, которым требовались переливания эритроцитов и/или тромбоцитов на момент вступления в исследование, 37,3% (41 пациент) больше не нуждались в переливаниях в течение 56 дней. Из 64 пациентов, которым не требовалось переливание крови на момент вступления в исследование, более чем половине (38) переливание крови не проводилось в течение 56 дней.
Предупреждение «черного ящика»: опасайтесь синдрома дифференциации
Общие побочные реакции на ивозидениб включают усталость, лейкоцитоз, артралгию, диарею, диспноэ, отек, тошноту, мукозит, удлинение интервала QT на ЭКГ, сыпь, лихорадку, кашель и запор.
Следует отметить, что ивозидениб содержит предупреждение на черной рамке о том, что препарат может вызвать фатальный синдром дифференциации, который может включать лихорадку, одышку, острый респираторный дистресс, пневмонию, плевральный или перикардиальный выпот, быстрое увеличение веса, периферические отеки или отказ нескольких органов, например, печени или почек. .
FDA требует от врачей лечить пациентов глюкокортикоидами сразу после обнаружения симптомов синдрома дифференцировки и внимательно наблюдать за пациентами до исчезновения симптомов.
Другие серьезные предупреждения включают удлинение интервала QT (опасная сердечная аритмия) и синдром Гийена-Барре (опасная невропатия). Кроме того, ивозидениб может нанести вред новорожденным, поэтому его не следует принимать женщинам, которые кормят грудью.
Как используется ивозидениб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендуемое применение и дозировка ивозидениба следующие.
Рекомендуемая доза ивозидениба составляет 500 мг перорально ежедневно до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Для пациентов без прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности препарат необходимо принимать не менее 6 месяцев.
Во время приема препарата избегайте диеты с высоким содержанием жиров.
Обычные анализы крови и биохимия крови необходимы до начала приема препарата, не реже одного раза в неделю в течение первого месяца, раз в две недели в течение второго месяца и ежемесячно в течение всего периода лечения.
Контролируйте уровень креатинфосфокиназы в крови еженедельно в течение первого месяца лечения. Контролируйте электрокардиограмму (ЭКГ) не реже одного раза в неделю в течение первых 3 недель лечения, а затем не реже одного раза в месяц в течение всего курса лечения.
Ивозидениб еще не одобрен Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами, но одобрено исследование III фазы (AGILE) с участием китайских пациентов, и есть надежда, что эффективность препарата будет продемонстрирована и у китайских пациентов.