Часть V. Рекомендации по индукционной терапии при волчаночном нефрите IV или IV/V типа с образованием клеточных полумесяцев
Специализированный подкомитет рекомендует при данном типе волчаночного нефрита индукционную терапию циклофосфамидом или примидоном в сочетании с внутривенным глюкокортикоидным шоком в высоких дозах и начальной высокой дозой глюкокортикоидов 1 мг/кг/сут перорально (табл. 2). Для целей руководящих рекомендаций наличие любого из полумесяцев в образце биоптата почки считается полумесяцем при волчаночном нефрите. Недавно эксперты поддержали использование высокодозного внутривенного циклофосфамида при клеточном ползучем волчаночном нефрите. В целом, образование полумесяцев предсказывает плохой прогноз даже при соответствующем лечении. Недавнее ретроспективное исследование в Китае показало, что примидон (1 г дважды в день) был, по крайней мере, столь же эффективен, как и высокодозный циклофосфамид при полумесячной ЛН IV типа. Проспективные международные исследования или испытания, проведенные в Северной Америке, не дали положительных результатов в этой группе пациентов. Рекомендации по лечению ползучего ЛН у беременных женщин описаны в разделе X.
Часть VI Рекомендации по индукционной терапии при простой мембранозной нефропатии V типа LN
Специализированный подкомитет рекомендовал для начального лечения ЛН типа V simplex с протеинурией в диапазоне нефротического синдрома преднизон (0,5 мг/кг/день) в сочетании с ММФ 2-3 г/день (уровень доказательности А) (табл. 3). Ретроспективный анализ ЛН V типа показал, что ММФ 2-3 г/сут перорально в сочетании с преднизоном в дозе (в среднем 27 мг/сут) в течение 6 месяцев был аналогичен внутривенному циклофосфамиду (0,5-1 мг/кг/месяц внутривенно в течение 6 месяцев) в сочетании с пероральным преднизоном, при этом у 0-30% пациентов после 6 месяцев лечения наблюдалась протеинурия на уровне нефротического синдрома. Сообщалось о других вариантах лечения мембранозной нефропатии, однако в рекомендациях специализированного подкомитета по этим методам лечения нет единого мнения. Например, в проспективном исследовании сравнивались три группы лечения: преднизон в течение дня (40 мг/м2 перорально каждый второй день), сниженный через 8 недель до 10 мг/м2 в течение одного года, преднизон в течение дня в сочетании с внутривенным циклофосфамидом 500-1000 мг/м2 каждые 2 месяца в общей сложности 6 доз, или преднизон в течение дня в сочетании с циклоспорином 5 мг/кг в течение 11 месяцев. Ремиссия была достигнута у 27% в группе, получавшей только преднизон, у 60% в группе, получавшей циклофосфамид, и у 83% в группе, получавшей циклоспорин в течение 3-12 месяцев. После первого года лечения (период наблюдения 36 месяцев) рецидив почечной недостаточности был значительно ниже в группе циклофосфамида, чем в группе циклоспорина.
Часть VII Поддерживающая терапия для пациентов, которые эффективны на индукционной терапии
Специализированный подкомитет рекомендовал азатиоприн или примаквин в качестве поддерживающей терапии. 2 недавних проспективных исследования изучали поддерживающую терапию после индукционной терапии ЛН. В более крупном исследовании, включавшем США, Западную Европу, Китай, Аргентину и Мексику, пациенты были рандомизированы на азатиоприн 2 мг/кг/день или ММФ 2 г/день после 6 месяцев ремиссии на высоких дозах циклофосфамида или примидона. Максимальная доза преднизона составляла 10 мг. При более чем 3-летнем наблюдении неудача лечения примидоном была лучше, чем азатиоприном (конечные точки неудачи включали смерть, конечную стадию болезни почек, повышение креатинина сыворотки в 1 раз, рецидив нефропатии), и данные были лучше в каждой ячейке составного балла. При использовании азатиоприна наблюдались более серьезные побочные эффекты, чем примахина, поэтому в небольших исследованиях, проведенных в Западной и Южной Европе, все пациенты получали небольшие дозы циклофосфамида, независимо от первоначального ответа на лечение, а поддерживающее лечение было рандомизировано либо на группу азатиоприна с целевой дозой 2 мг/кг в день, либо на группу ММФ с целевой дозой 2 г в день. В течение 4-летнего периода наблюдения не было значимых различий в прогнозе между двумя группами, включая смерть, рецидив почечной болезни, конечную стадию почечной болезни и повышение креатинина крови более чем в 2 раза. Специализированный подкомитет не рекомендовал схему снижения дозы для поддерживающей фазы терапии, и на сегодняшний день нет достаточных данных, чтобы сориентировать врачей в том, как снижать или прекращать прием азатиоприна или примахина.
Часть VIII Рекомендации по изменению схем лечения у пациентов, не прошедших индукцию
Для тех пациентов, которые не получают лечения в течение 6 месяцев (на основании суждения врача), комитет рекомендует переключение между CYC и MMF вместе с назначением гормональной шоковой терапии, рекомендованной внутривенно в течение 3 дней (уровень доказательности C) [Рисунок 2]. Циклофосфамид в низких или высоких дозах может быть использован в белой популяции, упомянутой в IV. Однако доказательства эффективности лечения вышеуказанными схемами не столь убедительны, как в случае индукции ремиссии. Комитет также отметил использование циклофосфамида при неудаче или ухудшении индукционной терапии нефрита в течение 6 месяцев и конвертируемое использование циклофосфамида со схемами AZA (уровень доказательности C). В ходе этого обсуждения комитет не пришел к консенсусу по поводу использования ингибиторов нейрокальцина. Однако есть данные, что ингибиторы нейрокальцина могут быть использованы в качестве индукторов рефрактерного волчаночного нефрита и что они эффективны в его лечении.
Неслепые исследования показали, что волчаночный нефрит отвечает на лечение ритуксимабом. Однако в проспективных, рандомизированных и плацебо-контролируемых исследованиях не было показано существенной разницы между ритуксимабом и плацебо после 1 года лечения (с ММФ и терапией на основе глюкокортикоидов).
Данные открытых и недавних проспективных клинических исследований поддерживают использование циклоспорина и такролимуса для лечения ЛН; в настоящее время проводятся дальнейшие проспективные клинические исследования. Недавнее клиническое исследование показало, что такролимус при волчаночном нефрите сравним с циклофосфамидом (IV) в высоких дозах по эффективности в достижении полной или частичной ремиссии через 6 месяцев. В другом клиническом исследовании, проводившемся в течение 4 лет, применение циклоспорина или азатиоприна было одинаково эффективно для предотвращения рецидивов волчаночного нефрита у пациентов, получающих поддерживающую терапию.
Если заболевание пациента ухудшается после 3 месяцев лечения глюкокортикоидами плюс циклофосфамид или примидон, экспертный комитет рекомендует врачам выбрать любой из обсуждаемых вариантов (уровень доказательности C). Хотя комбинированные схемы примидона с ингибиторами нейрокальцина и ритуксимаба с примидоном были изучены и потенциально могут быть использованы у пациентов, которые не смогли воспользоваться рекомендованной индукционной терапией. Однако сила их доказательств недостаточна, и они вряд ли являются темой для данного обсуждения.
Белимумаб, недавно одобренный FDA для лечения СКВ, не изучался для лечения волчаночного нефрита. Пациенты с активной СКВ получали белимумаб внутривенно или плацебо в дополнение к сопутствующей глюкокортикоидной или иммуносупрессивной терапии. После 52 недель лечения доля пациентов, достигших ремиссии, была значительно выше в группе белимумаба (10 мг/кг/месяц), чем в группе плацебо. Хотя волчаночный нефрит не оценивался в рамках проекта, примерно у 14-18% пациентов исходный уровень белка в 24-часовой моче превышал 2 г. В ходе анализа post-hoc наблюдалась тенденция к ремиссии белка в моче (P < 0,0631) и вспышек почечных заболеваний в группе белимумаба (10 мг/кг/месяц) после 53 недель лечения (P < 0,03). FDA рекомендует этот препарат для пациентов с SLE с активными поражениями, независимо от предшествующей схемы лечения. Часть IX Подтверждение сосудистых поражений и почечных аномалий у пациентов с SLE В почечной ткани пациентов с SLE может присутствовать несколько типов сосудистых поражений, включая васкулит, фиброзный некроз, вызывающий сужение мелких артерий ("легкая" васкулопатия), тромботическую микроангиопатию и тромбоз почечных вен. В целом, васкулит является наиболее распространенным поражением при волчаночном нефрите, описанном выше. ТМА ассоциируется с ТТП, и Комитет экспертов рекомендует плазмообмен как метод лечения ТМА. Часть X Ведение волчаночного нефрита у беременных пациенток Экспертный комитет рекомендовал несколько подходов к ведению больных волчанкой беременных женщин (уровень доказательности С) [Рисунок 4]. Пациентам с предварительной волчанкой, у которых нет признаков системной или почечной активности заболевания, не нужно назначать лечение, специфическое для нефрита. Пациентам с легкими активными системными поражениями назначают гидроксихлорохин; этот режим может снизить активность волчанки у беременных пациенток. При наличии клинически активного нефрита или активности значительных экстраренальных поражений врач может назначить необходимую дозу глюкокортикоидов для контроля состояния, при необходимости добавив азатиоприн. Высокие дозы глюкокортикоидной терапии могут подвергнуть мать повышенному риску развития таких осложнений, как гипертония и сахарный диабет. Примидон, циклофосфамид и метотрексат должны быть противопоказаны, так как они могут увеличить частоту пороков развития плода. Хотя азатиоприн включен в класс D для применения у беременных пациенток, а анализ перекрестного дизайна показал низкий риск аномалий плода, его не следует применять у беременных пациенток в дозах более 2 мг/кг. Для пациенток с постоянной активностью нефрита и определенным или подозреваемым типом III или IV с полумесячными телами можно рассмотреть возможность родов после 28 недель при жизнеспособном плоде. D. Выявление активности волчаночного нефрита Экспертный комитет изложил свои рекомендации по тестированию на волчанку в таблице 3, за которые проголосовали эксперты (уровень доказательности C). Тестирование лекарственных и биологических препаратов, используемых для лечения волчаночного нефрита, упоминалось в другом месте [ссылка 76]. Обсуждение Данный отчет улучшает методологию оценки руководств, описывая рекомендации руководства ACR, т.е. определение, лечение и тестирование волчаночного нефрита. Если предыдущие руководства в основном давали широкие принципы лечения, то в данном руководстве больше внимания уделяется нефритическим поражениям, включая использование нетрадиционных препаратов у пациентов на ранних стадиях заболевания. Руководство включает экспериментальные данные по применению таких препаратов, как примидон, глюкокортикоиды и ритуксимаб, а также разъясняет применение препаратов в особых обстоятельствах, например, у беременных пациенток. Ограничение отчета заключается в том, что нет согласия по поводу определений ремиссии, рецидива и эффективности. Данные этого отчета не содержат информации о дозировке гормонов и стратегиях снижения дозы иммуносупрессивных препаратов. Хотя некоторые новые виды терапии используются в лечении больных СКВ, данные о лечении волчаночного нефрита с помощью этих подходов не опубликованы. Активные исследования в этих областях по-прежнему необходимы для улучшения лечения волчаночного нефрита, а также для обновления рекомендаций в будущем. Нефрит остается одним из серьезных осложнений СКВ, и в период с 1982 по 1995 год число людей с СКВ ежегодно увеличивалось, а частота прогрессирования заболевания до конечной стадии почечной недостаточности не уменьшалась до 2004 года. Хотя используются новые методы лечения, результаты все еще неудовлетворительны. Заболеваемость стандартизированной почечной недостаточностью в конечной стадии остается высокой среди молодых людей на юге США и среди афроамериканцев. Мы рассчитываем на то, что Общество разработает руководящие принципы для снижения этой тенденции. Мы надеемся, что Общество разработает руководящие принципы, чтобы уменьшить эту тенденцию и лучше оценить, прогрессируют ли пациенты, получающие рекомендованные руководящими принципами схемы лечения, до конечной стадии почечной недостаточности с наименьшим успехом. Учитывая, что волчаночный нефрит имеет практически летальный прогноз, нам предстоит пройти еще долгий путь. Благодаря этим рекомендациям мы продолжим борьбу за улучшение результатов и снижение заболеваемости и смертности.