Вирус папилломы человека
Рак шейки матки остается серьезной проблемой, влияющей на общественное здоровье в Европе, несмотря на то, что в настоящее время доступны некоторые эффективные методы профилактики и лечения. По самым низким оценкам 2001 года, примерно у 52 000 европейских женщин развивается рак шейки матки, а 27 000 женщин ежегодно умирают от рака шейки матки.
Факторы риска
Для развития рака шейки матки необходимо постоянное инфицирование только одним подтипом вируса папилломы человека (ВПЧ), но в конечном итоге рак шейки матки является результатом воздействия множества факторов. Недавние когортные исследования показали, что ВПЧ16 обладает сильным потенциальным онкогенным эффектом и может вызывать злокачественную транскрипцию инфицированных клеток рака шейки матки. Традиционный путь передачи ВПЧ — половой, и рак шейки матки без ВПЧ-инфекции — явление крайне редкое. Однако ВПЧ-инфекция очень часто встречается после полового акта и проходит сама по себе без какого-либо вмешательства. Детерминанты инфицирования ВПЧ, прогрессирования до высоких поражений шейки матки и вплоть до формирования рака еще недостаточно хорошо изучены. Другие факторы риска развития рака шейки матки включают курение, прием оральных контрацептивов, чрезмерное деторождение, иммунодефицит, в том числе ВИЧ-инфекцию и инфекцию Chlamydia trachomatis.
Патофизиология
Рак шейки матки начинается с проникновения вируса ВПЧ в эпителиальный базальный слой клеток в функциональной зоне шейки матки. Ранняя экспрессия вирусных белков E1 и E2 обеспечивает низкий уровень вирусной репликации, миграцию инфицированных ВПЧ клеток в поверхностный слой и продолжение синтеза ДНК, однако нормальные клетки подвергаются запрограммированному апоптозу. Вирусные онкогены E6 и E7 способны взаимодействовать с рядом клеточных регуляторных процессов, а также инактивировать опухолевые супрессоры P53 и RB. Постоянная экспрессия этих онкогенов в конечном итоге приводит к хромосомной нестабильности, а также вызывает клеточные мутации. Эти молекулярные изменения сопровождаются морфологическими и цитологическими изменениями.
Большинство ВПЧ-инфекций ликвидируется с помощью клеточно-опосредованных иммунных реакций (КОИ), которые запускаются интраэпителиальными дендритными клетками и гигантскими клетками Лангерганса, распознающими ВПЧ-инфицированные клетки и активирующими Th1-клетки для выработки цитотоксических Т-лимфоцитов. Эти цитотоксические Т-лимфоциты атакуют инфицированные ВПЧ клетки, что в конечном итоге приводит к уничтожению инфекции и интраэпителиальных поражений.
Если реакция ЦМВ неадекватна, поражения продолжают развиваться в инвазивный рак шейки матки.
Эпидемиология
ВПЧ-инфекция наиболее распространена среди молодых женщин, ведущих активную половую жизнь. В Европе пик распространенности приходится на возраст от десяти до двадцати лет, затем с возрастом он снижается, а второй пик приходится на женщин старше пятидесяти лет. Увеличение распространенности ВПЧ-инфекции в последние десятилетия, возможно, способствовало росту заболеваемости раком шейки матки у женщин, родившихся после 1940-х годов, в большинстве промышленно развитых стран. В европейских странах наблюдается широкий разброс показателей заболеваемости и смертности от рака шейки матки. Уровень смертности от рака шейки матки самый низкий в Финляндии и самый высокий в Румынии, а стандартизированные по возрасту показатели в 2004 году составили 1,1/100 000 и 13,7/100 000 соответственно.
Мероприятия
Цитологический скрининг
Недавно Всемирное агентство по изучению рака (IARC) подтвердило, что заболеваемость раком шейки матки может быть снижена на 80% путем проведения цитологического скрининга хороших тканей каждые 3-5 лет. Тем не менее, охват и качество цитологического скрининга различны, и успешные программы скрининга в настоящее время имеются только в скандинавских странах и некоторых районах Италии.
Жидкостная цитология (ЖЦ) сокращает использование дефектных методов взятия мазков, имеет более короткое время микроскопического исследования по сравнению с обычными методами взятия мазков и позволяет продолжать проведение вспомогательных молекулярных тестов (например, тестирование на ВПЧ, если цитология не является качественной). Однако LBC не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для выявления гистологически подтвержденных высоких предраковых поражений шейки матки.
Тестирование на ВПЧ
Повышение осведомленности о тесной связи между ВПЧ-инфекцией и раком шейки матки привело к созданию многочисленных систем, способных обнаруживать нуклеиновые кислоты ВПЧ, а также к созданию профилактических и лечебных вакцин.
Тестирование на ВПЧ может быть использовано для
Первичного скрининга шейки матки
цитологически выявляемых подозрительных поражений
после лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени (CIN)
В качестве вторичного и третичного применения существует достаточно доказательств, чтобы рекомендовать ВПЧ-тестирование в текущей медицинской практике.
Руководство Европейского Союза (ЕС) признает, что первичный скрининг на ВПЧ под хорошим контролем может быть использован в качестве экспериментального теста, но выступает против повсеместного применения. Политика ЕС в отношении ВПЧ-скрининга и цитологического скрининга может быть изменена после получения результатов рандомизированных контролируемых исследований.
Для того чтобы скрининг на основе ВПЧ стал возможным в будущем, необходимы следующие два момента.
Наблюдается значительное снижение кумулятивной заболеваемости CIN3 среди отрицательных результатов ВПЧ-скрининга
Ограниченная доля скрининг-положительных женщин, требующих дальнейшего последующего лечения
Вакцина против ВПЧ для профилактики
Профилактические испытания показали, что вакцины, содержащие вирусоподобные частицы (VLPs), безопасны, вызывают выработку в организме антител, специфичных для подтипа, и эффективны в течение 5 лет. При применении у женщин, которые еще не были инфицированы ВПЧ, вакцины обеспечивают хорошую защиту от повторного инфицирования тем же типом ВПЧ и предраковых поражений, вызванных родственными типами ВПЧ.
Одна из вакцин, производимая компанией Merck Sharp & Dohme (MSD), была одобрена в США и Европейском Союзе в 2006 году.
Другая одобренная вакцина будет выпущена в 2007 году и будет производиться компанией GlaxoSmithKline (GSK).
Обе вакцины содержат ВЛП для ВПЧ 16 и 18, которые ответственны за 70% случаев рака шейки матки, вызванных инфекцией ВПЧ 16 и 18, а вакцина MSD также содержит ВЛП для ВПЧ 6 и 11, которые ответственны за более чем 90% случаев кондиломатоза. Сообщалось также, что вакцина GSK обеспечивает частичную защиту от ВПЧ-инфекций, связанных с генетическим уровнем типов ВПЧ.
Вакцина не защищает женщин, которые уже инфицированы ВПЧ, поэтому вакцина применяется в основном до начала половой жизни, например, у девочек в возрасте 11-13 лет. Для женщин старше 25 лет политика скрининга не должна меняться в связи с вакцинацией. А поскольку вакцина не предотвращает все типы ВПЧ, вызывающие рак, скрининг нельзя исключить, но можно начинать позже и реже. Однако не было найдено данных, позволяющих изменить стратегии скрининга для вакцинированных женщин.
Резюме
Высокий уровень профилактики рака шейки матки может быть достигнут при хорошо организованных профилактических мерах путем внедрения научно обоснованной, приемлемой и доступной политики. Не рекомендуется проводить оппортунистический скрининг, который является дорогостоящим и неэффективным. Охват населения и качество скрининга должны быть максимальными и эффективно контролироваться. Вакцинация против ВПЧ предлагает новый подход к первичной профилактике, но скрининг нельзя исключать на ближайшие 20 лет.
Для других ВПЧ-ассоциированных раков, таких как рак влагалища, вульвы и ротоглотки, профилактика передачи вируса представляется наилучшей стратегией. Пока нет доказательств того, что вакцины против ВПЧ защищают от других видов рака, кроме рака шейки матки.