Болезнь Бехчета (ББ) — системное хроническое сосудистое воспалительное заболевание с рецидивирующими язвами полости рта, гениталий, офтальмитом, поражением кожи, а также с поражением сосудов, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, суставов, легких, почек, придатка яичка и т.д. Прогноз для большинства пациентов благоприятный, но плохой для пациентов с поражением глаз, центральной нервной системы и крупных кровеносных сосудов. С развитием заболевания могут быть связаны EBV, вирус простого герпеса, стрептококковая и туберкулезная инфекции, а также иммуногенетические факторы (HLA-B51). Около половины пациентов положительны на антитела к слизистой оболочке полости рта и имеют циркулирующие иммунные комплексы. Диспропорциональность подмножеств лимфоцитов периферической крови, инвертированное соотношение CD4+/CD8+, отсутствие CD45RA+ клеток, повышение у больных аутокринного TNF-α, IL-6 и IL-8, а также IL-1β и растворимого рецептора IL-2 свидетельствуют о наличии нарушений аутоклеточного и гуморального иммунитета, но более тесно связаны с заболеванием нарушения клеточного иммунитета. В отличие от других васкулитов, при этом заболевании поражаются крупные, средние, мелкие и микрососуды всего организма, причем наиболее часто — мелкие сосуды и вены. Гистопатологическими изменениями являются периваскулярная инфильтрация лимфоидными и мононуклеарными клетками, отложения IgG, IgM и C3 в стенке сосудов, тромбоз вен, образование гемангиом в крупных артериях вследствие дегенерации и некроза. Различают два типа васкулита — экссудативный и гиперпластический. Экссудативные изменения — кровоизлияния в просвет сосуда, отек стенки, набухание эндотелиальных клеток, отложение фибрина и т.д. Пролиферативные поражения — пролиферация эндотелия и перицитов, утолщение и сужение стенки, иногда с образованием гранулемы. Заболевание имеет высокую распространенность в Восточной Азии, на Ближнем Востоке и в Средиземноморском регионе и известно как «болезнь Шелкового пути». Точных сведений о заболеваемости в Китае нет, причем заболевание может возникнуть в любом возрасте, а распространенность его составляет от 16 до 40 лет. Наиболее распространенный возраст — 16-40 лет. Большинство пациентов в Китае — женщины, причем у мужчин сосудистые, неврологические и глазные поражения встречаются чаще, чем у женщин, и состояние их тяжелое. Клинические проявления] Могут поражаться все системы организма, но редко одновременно возникают несколько клинических проявлений. Иногда пациентам требуется несколько лет или даже больше, чтобы последовательно проявились различные клинические симптомы и признаки. 1. Язвы в полости рта Практически у всех пациентов имеются рецидивирующие, болезненные язвы в полости рта, похожие на афтозную язву (Aphthous ulceration, афтозная язва), причем у большинства пациентов это заболевание является первым симптомом. Афтозная язва может возникнуть в любом месте полости рта, чаще всего на краю языка, щеках, губах, мягком небе, глотке и миндалинах. Она может быть единичной или появляться группами, имеет размер риса или соевых бобов, круглую или овальную форму с четкими краями, различной глубины, с желтым покрытием на дне, окружена красным ореолом с четкими краями и сопровождается болью. Примерно через 1-2 недели после самоизлечения язвы не оставляют рубцов. В тяжелых случаях язвы глубокие и большие, заживают медленно, иногда оставляя рубцы. Рецидивирующие язвы во рту — самый основной симптом, необходимый для диагностики этого заболевания. 2, язвы половых органов Примерно у 75% пациентов с язвами половых органов поражения и язвы полости рта в основном схожи. Поражения в основном сходны с язвами полости рта, но встречаются реже. Язвы глубокие и большие, сопровождаются сильной болью и медленно заживают. Поражаются вульва, влагалище, перианальная область, шейка матки, мошонка и половой член. Язвы влагалища могут быть безболезненными и сопровождаться лишь обильными выделениями. У некоторых пациентов из-за глубоких язв может возникнуть кровотечение или кровоизлияние с разрывом некроза стенки мошоночной вены. 3. Офтальмия Около 50% пациентов вовлекаются в процесс, могут быть вовлечены оба глаза. Поражение глаз может появиться через несколько месяцев или даже лет после начала заболевания, а его проявлениями являются затуманивание зрения, снижение зрения, заложенность глаз, боль в глазах, светобоязнь и слезотечение, ощущение инородного тела, комаров и головная боль. Обычно заболевание имеет хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее течение. Поражение глаз приводит к слепоте в 25% случаев и является основной причиной инвалидности при этом заболевании. Наиболее распространенным и тяжелым глазным поражением является увеит. Передний увеит, т.е. иридоциклит, может сопровождаться или не сопровождаться появлением гноя в передней камере, тогда как задний увеит и увеит являются основными причинами нарушения зрения. В процесс могут вовлекаться все остальные ткани глаза: кератит, герпетический конъюнктивит, склерит, хориоидит, ретинит, папиллит зрительного нерва, некротизирующий васкулит сетчатки, кровоизлияния в глазное дно. Кроме того, возможны кровоизлияние или атрофия хрусталика, глаукома, отслоение сетчатки. Отек диска зрительного нерва сам по себе свидетельствует о тромбозе церебральных вен, а поражение внутричерепных сосудов, вызванное лейкоареозом, может привести к дефектам поля зрения. 4, поражения кожи, высокая частота поражения кожи, до 80% ~ 98%, разнообразные проявления, узловатая эритема, герпес, папулы, акнеподобная сыпь, многоформная эритема, круговая эритема, некротическое туберкулезное высыпание, герпетический некротизирующий васкулит, болезнь Свита, пиодермия и т.д.. У пациента может быть одно или несколько из этих поражений. Особую диагностическую ценность представляют кожные признаки — узловатые эритемоподобные поражения и воспалительная реакция на мелкую травму (укол). 5, поражение суставов От 25% до 60% пациентов имеют суставные симптомы. Проявлением является относительно мягкий ограниченный, асимметричный артрит. В основном поражаются коленные и другие крупные суставы, а у HLA-B27-позитивных пациентов возможно поражение крестцово-подвздошных суставов, что сходно с анкилозирующим спондилитом. 6, неврологическое поражение, известное также как нейролейкодистрофия, частота встречаемости которого составляет около 5%~50%. Часто оно проявляется через несколько месяцев — лет после начала заболевания, а у некоторых (5%) может быть первым симптомом. Клинические проявления зависят от места поражения. Чаще всего поражается центральная нервная система: головная боль, головокружение, синдром Горнера, псевдобульбарный паралич, нарушения дыхания, эпилепсия, атаксия, асептический менингит, отек зрительного нерва, гемиплегия, афазия, параплегия различной степени, недержание мочи, двусторонняя слабость нижних конечностей, сенсорные нарушения, нарушение сознания, психические отклонения и т.д. Поражение периферических нервов встречается реже. Поражение периферических нервов встречается реже, составляя около 10% от центральных поражений, и проявления его более мягкие: только онемение и слабость конечностей и нарушения чувствительности периферического типа. Кроме того, при появлении головной боли, рвоты и повышения внутричерепного давления, не связанных с менингитом, следует думать о церебральном тромбозе. Неврологическое поражение также имеет тенденцию к чередованию приступов и ремиссий, может иметь одновременное поражение нескольких участков. Прогноз у большинства пациентов плохой, особенно поражение ствола головного и спинного мозга — одна из основных причин инвалидности и смерти при этом заболевании. 7, поражение пищеварительного тракта, известное также как кишечный лейкоз. Заболеваемость составляет 10-50%. В процесс может вовлекаться весь пищеварительный тракт от полости рта до заднего прохода, язвы могут быть одиночными или множественными, различной глубины, которые могут наблюдаться в нижнем отделе пищевода, желудке, дистальном отделе подвздошной кишки, илеоцекальном отделе, восходящей ободочной кишке, но чаще всего встречается илеоцекальный отдел. Клинические проявления могут включать эпигастральную полноту, отрыжку, дисфагию, вздутие средней и нижней части живота, неясные боли, пароксизмальные колики, диарею, черный стул, запоры и т.д. В тяжелых случаях возможны перфоративные язвы и даже смерть от таких осложнений, как кровотечение. Лейкоареоз кишечника следует отличать от воспалительных заболеваний кишечника и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вызванных поражением слизистой оболочки, боль в правой нижней части живота следует отличать от аппендицита, часто встречаются клинические случаи незаживления ран после операции. 8, поражение сосудов Основным поражением при этом заболевании является васкулит, в процесс могут вовлекаться крупные и мелкие кровеносные сосуды всего организма, примерно у 10-20% больных васкулит крупных и средних сосудов является основной причиной смерти и инвалидности. При поражении артериальной системы происходит разрушение эластических волокон стенки артерий и фиброзное разрастание внутренней выстилки артериальной стенки, что приводит к стенозу, дилатации или аневризме артерий и появлению соответствующих клинических проявлений, таких как головокружение, головная боль, обмороки и отсутствие пульса. Аневризмы на дуге аорты и ее ветвях подвержены риску разрыва. Венозная система вовлекается в процесс чаще, чем артериальная, и примерно у 25% пациентов развивается поверхностный или глубокий мигрирующий тромбофлебит и венозный тромбоз, приводящий к стенозу и эмболии. Чаще всего вовлекаются нижняя полая вена и вены нижних конечностей, что приводит к развитию синдрома Бадда-Киари, асцита и отеков нижних конечностей. Обструкция верхней полой вены может сопровождаться отеком челюстно-лицевой области и шеи, повышением венозного давления в верхних конечностях. Поверхностный флебит может привести к появлению узелков в дистальных отделах конечностей. 9, поражение легких Частота поражения легких невелика, около 5-10%, но в большинстве случаев заболевание протекает тяжело. При поражении легочных сосудов возможно образование аневризмы легочной артерии, при разрыве аневризмы может образоваться легочно-бронхиальный свищ, приводящий к внутрилегочному кровотечению; тромбоз легочной вены может привести к инфаркту легкого; альвеолярное перипапиллярное воспаление может привести к гиперплазии эндотелия и фиброзу, что нарушает функцию воздухообмена. При вовлечении в процесс легких у пациентов появляются кашель, кровохарканье, боль в груди и одышка. Откашливание большого количества крови может привести к смерти. 10.Другие Поражение почек встречается редко, может наблюдаться периодическая или стойкая протеинурия или гематурия, почечная гипертензия, патология почек может сопровождаться гломерулярными пролиферативными поражениями IgA или амилоидозом. Поражение сердца встречается реже и может включать инфаркт миокарда, поражение клапанов, поражение проводящей системы, перикардит. Может наблюдаться тромбоз эпендимы в камерах сердца, а у некоторых пациентов — дилатационные изменения в сердце, констриктивные проявления по типу перикардита, поражение сердца ассоциируется с локальным васкулитом. Частота эпидидимита составляет около 4%~10%, что является более специфичным. Острое начало, проявляющееся в виде одно- или двусторонней боли и давления при припухлости придатка, через 1~2 недели может быть облегчено, легко рецидивирует. Беременность может усугубить течение заболевания у большинства пациентов, также сообщалось о ремиссии увеита. Может наблюдаться внутриутробная задержка роста плода, а после родов состояние в большинстве случаев ухудшается. Около 10% пациентов имеют синдромоподобные проявления фибромиалгии, чаще встречаются у женщин. Диагностические моменты] 1.Клинические проявления течения заболевания Врач наблюдал и фиксировал рецидивирующие язвы в полости рта, офтальмии, язвы на половых органах и характерные повреждения кожи, кроме того, появление макрососудистых или неврологических повреждений весьма наводит на мысль о диагнозе лейкоэнцефаломаляции. 2.Лабораторное обследование При этом заболевании нет специфических лабораторных отклонений. В активной стадии может наблюдаться ускорение скорости оседания крови и повышение уровня С-реактивного белка; некоторые пациенты положительны на криоглобулин и агглютинацию тромбоцитов; частота положительных результатов HLA-B51 составляет 57%~88%, что связано с поражением глаз и пищеварительного тракта. 3, тест Патерджи (Pathergy test) с помощью стерильной иглы 20-го калибра в середине сгибательной поверхности предплечья косой прокол около 0,5 см в продольном направлении с небольшим поворотом и последующим выходом, через 24-48 часов после локального появления фолликулитоподобных красных пятен или гнойничковых герпесоподобных изменений диаметром > 2 мм положительный. Этот тест обладает высокой специфичностью и коррелирует с активностью заболевания, при этом частота положительных результатов составляет от 60 до 78%. Аналогичные поражения после венепункции или травмы кожи имеют равную ценность. Нейролейкодистрофия часто ассоциируется с повышением давления спинномозговой жидкости и умеренным повышением уровня лейкоцитов в крови. При поражении головного мозга, ствола головного мозга и спинного мозга полезны КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Чувствительность МРТ в острой стадии достигает 96,5%, при этом можно обнаружить повышенные сигналы в стволе мозга, паравентрикулярном белом веществе и базальных ганглиях. МРТ в хронической стадии следует отличать от рассеянного склероза. МРТ может быть использована для диагностики нейролейкодистрофии и последующего наблюдения за эффектом лечения. Бариевая гастроинтестинальная визуализация и эндоскопия, ангиография, цветная допплерография могут помочь в диагностике места и протяженности поражения. На рентгенограммах легких можно увидеть диффузные экссудаты или круглые узелковые тени различной величины односторонние или двусторонние, а также размытые тени повышенной плотности вокруг легочных холмиков в случае тромбоэмболии легочной артерии. В диагностике поражения легких помогают компьютерная томография высокого разрешения или легочная ангиография, а также изотопное вентиляционно-перфузионное сканирование легких. Диагностические критерии Специфических серологических и патоморфологических признаков у этого заболевания нет, и диагноз ставится в основном на основании клинических симптомов, поэтому необходимо уделять внимание подробному сбору анамнеза и типичным клиническим проявлениям. В настоящее время чаще всего используются классификационные критерии, сформулированные Международной исследовательской группой по лейкозам в 1989 году (см. прилагаемую таблицу). Международные классификационные критерии лейкоза 1. Рецидивирующие язвы полости рта: три рецидивирующих эпизода в течение одного года. Наблюдаются врачами или жалуются пациентами с афтозными язвами. 2. Рецидивирующие язвы вульвы: афтозные язвы или рубцы на вульве, наблюдаемые врачом или жалующиеся пациенткой. 3. поражения глаз: передний и/или задний увеит, наличие клеток в стекловидном теле при осмотре с помощью щелевой лампы или васкулит сетчатки, наблюдаемый офтальмологом. 4. Поражения кожи: узловатая эритема, псевдофолликулит или папулезные пустулы, наблюдаемые врачом или сообщенные пациентом; или угреподобные узелки у непубертатного пациента, не принимающего глюкокортикоиды. 5. положительный пинприк-тест: результат врач видит через 24-48 часов после проведения теста. Диагноз заболевания ставится при наличии рецидивирующих язв во рту с 2 и более из остальных 4 пунктов, но при этом необходимо исключить другие заболевания. Другими симптомами, тесно связанными с заболеванием и благоприятствующими постановке диагноза, являются: артралгия или артрит, подкожный эмболический флебит, глубокая венозная эмболия, артериальная эмболия и/или аневризма, центральная нейропатия, пептические язвы, эпидидимит и семейный анамнез. При применении критериев следует учитывать, что: не все пациенты с лейкоареозом соответствуют критериям Международной исследовательской группы; внимание к сосудистым и неврологическим поражениям должно быть частью оценки заболевания; множественные проявления могут возникать в течение нескольких лет; в качестве основания для постановки диагноза должна быть справка от врача. 6. Дифференциальный диагноз Заболевание легко ошибочно диагностируется как другие системные заболевания, когда ярко выражены симптомы одной системы. Если основным проявлением заболевания являются суставные симптомы, его следует отличать от ревматоидного артрита, синдрома Рейтера и анкилозирующего спондилита. Поражение кожи и слизистых оболочек следует отличать от многоформной эритемы, узловатой эритемы, сифилиса, болезни Свита, синдрома Стивенса-Джонсона, акне вульгарис, инфекции простого герпеса, тропической язвы во рту, системной красной волчанки, периодической гранулоцитопении, СПИДа (AIDS) и других заболеваний. гранулоцитопения и СПИД; поражение желудочно-кишечного тракта следует отличать от рестриктивного энтерита (болезнь Крона) и язвенного колита. Неврологическое поражение следует отличать от инфекционного и аллергического цереброспинального менингита, цереброспинальной опухоли, рассеянного склероза и психоза; эпидидимит следует отличать от эпидидимального туберкулеза. Варианты и принципы лечения] Общепризнанного эффективного лекарства от этого заболевания не существует. Эффективны различные препараты, но большинство из них склонны к рецидивам после прекращения приема. Целью лечения является купирование имеющихся симптомов, предотвращение и контроль поражения важных органов, а также замедление прогрессирования заболевания. 1, общее лечение Острый активный период должен проходить в постельном режиме. В межприступный период необходимо уделять внимание профилактике рецидивов. Например, контролировать инфекции полости рта и глотки, избегать стимулирующей пищи. Сопровождающие инфицированного лица могут получать соответствующее лечение. 2, местное лечение При язвах полости рта можно использовать местно глюкокортикоидный крем, порошок ледяного бора, порошок олова и т.д., при язвах половых органов — промывание перманганатом калия 1:5000 с добавлением антибиотической мази; при глазных конъюнктивитах, кератитах можно применять кортикостероидные мази или глазные капли, при глазных увеитах необходимо применять расширяющее зрачок средство для предотвращения образования поствоспалительных спаек, при тяжелых офтальмитах можно вводить кортикотропный гормон надпочечников в подглазничную конъюнктиву. (1) Нестероидные противовоспалительные препараты: противовоспалительный и обезболивающий эффекты. Для снятия лихорадки, узловатой эритемы кожи, боли при язве половых органов и симптомов артрита с определенной эффективностью обычно используются ибупрофен по 0,4-0,6 г 3 раза в день; напроксен по 0,2-0,4 г 2 раза в день; диклофенак натрия по 25 мг 3 раза в день и т.д., либо другие нестероидные препараты и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (см. лечение ревматоидного артрита). (2) Колхицин: может подавлять хемотаксис нейтрофилов и оказывает определенное терапевтическое действие при артропатиях, узловатой эритеме, язвах полости рта и гениталий, увеитах, 0,5 мг 3 раза в день. Следует обратить внимание на такие побочные эффекты, как поражение печени и почек, гранулоцитопения. (3) Талидомид: используется для лечения тяжелых язв полости рта и гениталий. Рекомендуется начинать с малых доз и постепенно увеличивать их до 50 мг 3 раза в день. Противопоказан беременным женщинам, чтобы не вызвать пороки развития плода (см. раздел «Препараты для лечения анкилозирующего спондилита»), а также обладает побочным эффектом — вызывает невралгическую дегенерацию. (4) Глюкокортикоиды: эффективны для купирования острых симптомов, обычная дозировка — преднизон 40~60 мг/сут. У тяжелых пациентов, таких как тяжелый офтальмит, поражение центральной нервной системы, тяжелый васкулит, можно рассмотреть возможность внутривенного применения шокового метилпреднизолона в высоких дозах, 1000 мг/сут, 3~5 дней на курс лечения, причем комбинация с иммунодепрессантами более эффективна. Регулярное применение глюкокортикоидов имеет побочные эффекты (см. раздел «Препараты для лечения системной красной волчанки»). (5) Иммунодепрессанты: эти препараты следует применять при повреждении важных органов. Они часто используются в комбинации с адренокортикотропными гормонами. Побочные эффекты этих препаратов велики, поэтому следует внимательно следить за временем их применения. Азотистый горчичник фенилбутират (Хлорамбуцил, CB1348): используется при лечении поражений сетчатки, центральной нервной системы и сосудов. Его следует применять в дозе 2 мг 3 раза в день в течение нескольких месяцев до стабилизации заболевания, а затем постепенно снижать до низкой поддерживающей дозы. Прекращение приема препарата может быть рассмотрено после шести месяцев полной ремиссии. Однако во избежание рецидива заболевания следует учитывать, что поражение глаз будет продолжаться более 2~3 лет. Во время применения препарата необходимо регулярно проводить офтальмологические консультации и обследования. К побочным эффектам относятся вторичные инфекции, менопауза или уменьшение количества сперматозоидов, а при длительном применении — азооспермия. ② Азатиоприн: эффект хуже, чем у азатиоприна фенилбутирата. Дозировка составляет 2~2,5 мг/кг/сут. Он может подавлять поражения полости рта и глаз, а также артрит, но после прекращения приема препарата легко возникает рецидив. Его можно использовать в комбинации с другими иммунодепрессантами. В период применения необходимо регулярно проверять показатели крови и функции печени. Метотрексат: 7,5~15 мг в неделю, перорально или в виде инъекций. Он используется для лечения поражений нервной системы, кожи и слизистых оболочек и может приниматься в небольших дозах в течение длительного времени. К побочным реакциям относятся угнетение костного мозга, поражение печени и желудочно-кишечные симптомы. Необходимо регулярно проверять анализ крови и функцию печени. ④ Циклофосфамид (Cyclophosphamide): при остром поражении центральной нервной системы или васкулите легких, офтальмии, в сочетании с преднизоном, может приниматься внутрь или внутривенно в высоких дозах для лечения шока (каждая доза 0,5 ~ 1,0/О площади поверхности тела, каждые 3 ~ 4 недели). Пациентов следует проинструктировать о необходимости пить большое количество воды, чтобы избежать геморрагического цистита. Кроме того, могут наблюдаться желудочно-кишечные реакции и лейкопения (см. раздел «Лекарственные средства при системной красной волчанке»). ⑤ Циклоспорин (Cyclosporine): более эффективен при глазном лейкоареозе, когда колхицин или другие иммуносупрессивные средства неэффективны. Дозировка составляет 3~5 мг/кг/сут. При применении необходимо следить за артериальным давлением, функциями печени и почек, чтобы избежать побочных реакций. (6) Лиузасульфапиридин: 3~4 г/сут, может применяться у больных с кишечным лейкоареозом или артритом. (6) Другие ①α-интерферон: обладает определенной эффективностью при лечении поражений полости рта, кожных заболеваний и суставных симптомов, а также может применяться при остром лечении поражений глаз. ② Моноклональное антитело к TNF (инфликсимаб), по имеющимся данным, эффективно при лечении рецидивирующего увеита, однако необходимо дальнейшее клиническое наблюдение. (iii) Препараты третиноина обладают положительной эффективностью при язвах в полости рта, подкожных узелках, артропатии и офтальмии. Эффективность в отношении кишечных симптомов низкая. ④ При лечении тромботических нарушений можно также использовать антикоагулянты (аспирин, пансентин) и фибринотерапию (урокиназа, стрептокиназа), но их не следует резко прекращать во избежание рецидива. ⑤ Если у пациента имеется туберкулез или туберкулез в анамнезе, а подкожный тест PPD сильно положительный (5Iu с волдырями), можно попробовать провести противотуберкулезное лечение (тройное) в течение не менее трех месяцев и проследить за эффективностью. 4. Хирургическое лечение Хирургическое лечение целесообразно, когда тяжелая кишечная лейкоэнцефалопатия осложняется перфорацией кишечника, однако частота рецидивов кишечной лейкоэнцефалопатии после операции может достигать 50%. Рецидив никак не связан с методом операции и первичным очагом, поэтому выбор операции должен быть тщательным. После операций по поводу сосудистых поражений аневризмы также могут вновь образовываться в области послеоперационного анастомоза, поэтому хирургическое вмешательство, как правило, не рекомендуется, а интервенционная терапия позволяет уменьшить хирургические осложнения. Слепота глаза при сохраняющейся боли может быть устранена хирургическим путем. После операции необходимо продолжать иммуносупрессивную терапию для снижения частоты рецидивов.