Первичная смешанная криоглобулинемия (ПСМК), известная также как пурпурно-артралгически-криоглобулинемический синдром, клинически характеризуется пурпурными поражениями, артралгиями, анемией, поражением почек и гипергаммаглобулинемией Meltzer (1966) впервые систематически описал это заболевание на основе работ Wintrobe (1933) и Iener ( Meltzer (1966) впервые систематически описал это заболевание на основе работ Wintrobe (1933) и Iener (1947), и в то же время было установлено, что злокачественные опухоли, такие как миелома, также могут сопровождаться криоглобулинемией и иметь те же клинические признаки, что и это заболевание. Чжан Чао, отделение ревматологии и иммунологии, Центральная больница Синьсяна, провинция Хэнань, Китай Введение Кроме того, такие заболевания, как подострый бактериальный эндокардит, гемолитическая анемия при проказе, острый гломерулонефрит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и синдром Сьёгрена, могут сопровождаться криоглобулинемией, которая называется вторичной криоглобулинемией. Заболевание может встречаться у представителей обоих полов, но чаще встречается у женщин и чаще у молодых людей, 25-45 лет. Этиология заболевания изучена недостаточно хорошо. В последние годы установлено, что частота встречаемости этого заболевания выше у лиц, инфицированных вирусом гепатита В, но подтверждено, что это аутоиммунное ревматическое заболевание, при котором решающую роль в развитии болезни играет образование смешанных криоглобулинов в ходе аутоиммунной реакции организма. Так называемые криоглобулины представляют собой белковые комплексы, подвергающиеся обратимой агглютинации при низких температурах, основным компонентом которых являются иммуноглобулины, но в их состав также входят небольшие количества фибриногена, липопротеинов, коллагена, комплемента и других белковых компонентов сыворотки крови. Иммунохимически криоглобулины подразделяются на три типа: I тип — моноклональный криоглобулин, содержащий два или более моноклональных антител, в том числе IgA, IgG и IgM; II тип — смесь моноклональных и поликлональных криоглобулинов, в том числе IgM-IgG, IgA-IgG и IgG-IgG; III тип — смесь поликлональных криоглобулинов, в том числе IgA-IgG и IgM-IgG-IgG; III тип — смесь поликлональных криоглобулинов, в том числе IgA-IgG и IgM-IgG-IgG. Первичная криоглобулинемия состоит в основном из криоглобулинов II и III типов, а смешанные криоглобулины представляют собой конденсированный ревматоидный фактор (РФ), содержащий IgM, который действует как антитело и связывается с антигенной детерминантой Fc поликлональных IgG с образованием иммунного комплекса и иммуновоспалительной реакцией. Иногда IgA в смешанных криоглобулинах действует как антитело и реагирует с кластером антигенных детерминант сегмента Fc поликлонального IgG. IgG-компонент смешанных криоглобулинов представляет собой поликлональное антитело, не обладающее биологической функцией ревматоидного фактора, и его конденсируемость зависит от содержащегося в нем IgM, но для возникновения конденсации необходимо участие IgG, а если IgG образует комплексы со специфическими антигенами, то IgG особенно чувствителен к взаимодействию с IgM, что свидетельствует о наличии антигенного эффекта IgG на конденсацию смешанных криоглобулинов, но этот антигенный эффект может быть не всегда очевиден. Однако этот антигенный эффект может быть продемонстрирован только после того, как соответствующий антиген взаимодействует с IgG, вызывая структурные изменения в последнем. Патогенез Механизм, с помощью которого криоглобулины вызывают заболевания, изучен недостаточно хорошо. Исследования показали, что криоглобулины откладываются в виде иммунных комплексов на сосудистой стенке, активируя классический и обходной пути комплемента, вызывая иммунный васкулит мелких кровеносных сосудов и приводя к ишемии тканей, в которых расположены пораженные сосуды. Ишемия тканей также усугубляется дисфункцией сосудистого эндотелия, повышением вязкости крови, агглютинацией эритроцитов, нарушениями свертывания крови и тромбоцитов, что приводит к появлению целого ряда клинических симптомов. Этот механизм может быть верен и при таких вторичных по отношению к криоглобулинемии заболеваниях, как системная красная волчанка. Патогенность смешанных криоглобулинов зависит также от их холодоустойчивости и способности связывать комплемент. Криоглобулины, конденсирующиеся при комнатной температуре, обычно патогенно депонируются, а смешанные криоглобулины, легко связывающие комплемент, вызывают больше иммунопатологических повреждений. При биопсии кожи выявляется лейкоцитозависимый васкулит с патологическими изменениями в виде набухших эндотелиальных клеток, воспалительной дегенерации и некроза подкожных капилляров, мелких артериол и мелких венозных сосудов, окруженных нейтрофильной инфильтрацией, иногда сопровождающейся отложениями фибрина. Воспалительные поражения сосудов, сходные с таковыми в коже, наблюдаются и в висцеральных биоптатах. В биоптатах почек можно обнаружить обширный пролиферативный гломерулонефрит с утолщением базальной мембраны вовлеченных гломерул с нейтрофильной инфильтрацией, очаговый нефрит и мембранопролиферативный нефрит, но иногда пролиферативная реакция менее выражена. Эти изменения в основном обусловлены отложением иммунных комплексов, образующихся при участии криоглобулинов в интиме-сосудистой выстилке гломерул. Во многих случаях, особенно при острой почечной недостаточности, обнаруживается гиперплазия эндотелия капилляров и эозинофильные преципитаты в пределах базальной мембраны. У пациентов с острой почечной недостаточностью наблюдаются крупные базальные внутриклеточные эозинофильные отложения, полная окклюзия просвета капилляров и фрагментация фундальной мембраны, что напоминает изменения, наблюдаемые при мембранопролиферативном нефрите Поиск здоровья В других случаях может наблюдаться сопутствующий очаговый фибринопролиферативный некротизирующий почечный артериит с менее тяжелым поражением канальцев и паренхимы. В некоторых случаях наблюдается плазмоклеточная и лимфоцитарная инфильтрация почечного интерстиция с фиброзом. В нескольких случаях в эндотелиальных клетках капилляров были обнаружены кристаллы тел включений. Электронная микроскопия показала наличие холодных кристаллических тел включения и фиброзных и тубулярных структур в субэндотелиальных отложениях сосудов. При иммунопатологическом исследовании можно обнаружить отложения IgM, IgG и C3 внутри эмболов и в стенке сосудов. Эти вещества также откладываются на базальной мембране в виде гранул, что свидетельствует о роли иммунитета в патогенезе заболевания. Клинические проявления В начале заболевания у большинства пациентов при воздействии холода или холодной воды проявляется только феномен Рейно в пальцах рук или ног, но в этих случаях не наблюдается типичного феномена Рейно в виде бледности конечностей — цианоза — багрово-красного цвета, а в большем числе случаев цианоз является основным манифестирующим процессом. С развитием заболевания при холодной моде могут появиться боли в конечностях, онемение, могут также появиться боли в суставах или мышцах и даже возникнуть пурпура или фиолетовый рисунок кожи. Поражение кожи и слизистых оболочек Наиболее часто встречается рецидивирующая пальпируемая нетромбоцитопеническая пурпура без зуда, часто распространяющаяся на нижние конечности, особенно вокруг лодыжек, а также на нос, уши, рот и другие открытые участки. Пурпура носит интермиттирующий характер, появляется партиями, каждый приступ может длиться от нескольких дней до 1 недели, в большинстве случаев может рецидивировать в течение многих лет, после исчезновения может оставаться локальная пигментация. В области голеностопных и других суставов при поражении кожи иногда могут появляться язвы кожи. Хотя поражение кожи может быть спровоцировано воздействием холода, травмой, длительным стоянием при занятиях спортом, острыми инфекциями, нередко летом симптомы заболевания выражены сильнее, чем зимой, и не зависят от температуры окружающей среды. Несмотря на прогрессирующее развитие криоглобулинемии, пурпура иногда может спонтанно разрешиться, а во многих случаях может рецидивировать холодовая крапивница. Эти кожные и слизистые проявления иногда могут быть единственным симптомом активности заболевания. Другим распространенным ранним проявлением заболевания является боль в суставах. В процесс могут вовлекаться любые суставы тела, но чаще всего страдают кисти рук и голеностопные суставы. Симптоматические эпизоды иногда могут сопровождаться миалгией или даже легкой миалгией и слабостью при отсутствии суставных симптомов. Симптомы в мышцах суставов иногда не параллельны общему течению болезни и могут исчезать по мере прогрессирования заболевания При таком поражении суставов часто отсутствует выраженная утренняя скованность. Поражение почек Более чем у половины пациентов поражаются почки, у некоторых из них наблюдаются отеки, массивная протеинурия и гипертензия. У большинства пациентов с поражением почек наблюдается острый или хронический гломерулонефрит, а у нескольких больных может развиться острый нефрит или даже уремия. Поражение почек иногда протекает бессимптомно, и у многих пациентов с поражением почек обнаруживается протеинурия, гематурия, пиурия, белок эритроцитов тубулярной мочи, который в основном состоит из альбумина, а легкие цепи мочи и периферический белок не высоки. Почки и их функция должны подвергаться плановому обследованию. Пищеварительная система У двух третей пациентов может наблюдаться увеличение печени или спленомегалия различной степени выраженности, а у многих других — нарушение функции печени. Большинство этих пациентов обычно бессимптомны, в тяжелых случаях наблюдается портальная гипертензия, обусловленная заболеванием печени или даже циррозом, или острая печеночная недостаточность. При биопсии печени часто обнаруживаются различные степени гепатита, васкулита, цирроза и фиброза с инфильтрацией плазматическими клетками и лимфоцитами. У этих пациентов отмечается высокая частота положительной реакции на поверхностный антиген вируса гепатита В и антитела к нему в сыворотке крови. Гастроинтестинальный васкулит характеризуется нелокализованными болями в животе, которые могут вспыхивать или усиливаться при воздействии холода, иногда у пациентов могут возникать кровотечения в верхних отделах ЖКТ или кровь в стуле при положительном анализе кала на скрытую кровь; недостаточное кровоснабжение брыжеечных артерий может вызывать диарею или запор. У отдельных пациентов может развиться атипичная пептическая язва. Неврологическая система Примерно у 1/3 пациентов могут наблюдаться симптомы со стороны центральной нервной системы, причем III тип чаще, чем у пациентов с I и II типами, проявляется энцефалопатией, пирамидным параличом черепно-мозговых нервов, миелитом и экстрапирамидными проявлениями. Эти поражения обусловлены главным образом отложением криоглобулинов в сосудистых стенках центральной нервной системы, что приводит к воспалению сосудов в центре, вызывая гематомы и кровоизлияния и воспалительную клеточную инфильтрацию в этой области, может происходить невральная демиелинизация. У некоторых пациентов могут наблюдаться множественные асимметричные периферические нейропатии с ранними проявлениями сенсорных нарушений, а также дискинезия, миастения, гипокинезия и электромиографические нарушения. Заболевание также может вовлекать сердце, проявляясь миокардитом, коронарным артериитом, транзиторным перикардитом и аритмиями, но частота поражения невелика и часто протекает бессимптомно. Поражение легких может проявляться в виде интерстициального фиброза и легкого плеврита В отдельных случаях может наблюдаться поражение адренокортикальной системы и поджелудочной железы, что часто выявляется при патологоанатомическом исследовании. Иногда может наблюдаться генерализованное увеличение поверхностных лимфатических узлов или увеличение лимфатических узлов нижних конечностей. Осложнения Заболевание может сочетаться с синдромом Шойглена, тиреоидитом Хашимото, болезнью Крона, а на более поздних стадиях — с системными инфекциями, такими как туберкулез и грамотрицательная палочковидная инфекция. Edit Патогенетическая диагностика В случаях нетромбоцитопенической пурпуры, болей в суставах и мышцах, с нефритом или без него, которые появляются или обостряются при воздействии холода, следует сильно подозревать возможность первичной криоглобулинемии, а диагноз заболевания может быть подтвержден измерением положительного криоглобулина. Однако следует исключить вторичную криоглобулинемию, вызванную такими заболеваниями, как множественная миелома, лимфома, первичная макроглобулинемия, подострый бактериальный эндокардит, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др. Наконец, иммунологическое исследование на наличие IgM, IgG, IgA и C3 в криоглобулинах в большей степени способствует определению иммунологического типа заболевания. Тип. Первичный смешанный криоглобулинемический васкулит — Дифференциальный диагноз Первичная холодовая крапивница Это аутосомно-доминантное заболевание, частично приобретенное. У пациента нет ни холодового гемоглобина, ни холодового агглютинина и холодового глобулина, а крапивница возникает по всему телу при воздействии холода, вероятно, вследствие высвобождения гистамина из тучных клеток в результате холодовой стимуляции. Артралгия, нефрит и другие симптомы в начале заболевания отсутствуют. Синдром холодового гемолизина обусловлен наличием в организме холодового гемолизина (по сути, антитела класса IgG), который при температуре ниже 20°С связывается с эритроцитами и вызывает гемолиз эритроцитов под действием комплемента. Клинические признаки включают озноб, лихорадку, головную боль, боли в животе, тошноту, рвоту, бронхиальную астму, гипертонию, тахикардию, генерализованную холодовую крапивницу, колбасовидную гемоглобинурию с острой гемолитической анемией. Тест Доната-Ландштейнера для выявления холодового гемолизина положителен, обычно с титром от 1:2 до 1:64, а тест Кумбса положителен. Суставные симптомы, нефрит и другие системные проявления обычно отсутствуют, в организме нет высокого уровня криоглобулина, ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отрицательны, уровень комплемента в норме. Синдром холодового агглютинина Этот синдром обусловлен наличием в организме высокого уровня холодового агглютинина, который связывается с эритроцитами при холодовой стимуляции, что приводит к острому гемолитическому синдрому. Иммунологическое исследование подтверждает, что холодовой агглютинин относится к антителам типа κ легкой цепи IgM, имеет характеристики холодового глобулина, обычно взаимодействует с I антигеном и может вызывать гемолиз при посредничестве комплемента. Холодовой агглютининовый синдром подразделяется на острый подострый и хронический типы, первые два типа являются вторичными по отношению к некоторым вирусным инфекциям, таким как инфекционный мононуклеоз, краснуха, лимфома и др. Хронический тип является идиопатическим, и общим признаком для всех трех типов является спонтанная агглютинация эритроцитов в поверхностных кровеносных сосудах конечностей, носа и ушей после воздействия холода, вызывающая цианоз, который исчезает после повышения температуры пораженной области у здоровых людей. Биохимический анализ крови может выявить аутокоагуляцию собственной крови при температуре менее 20°C. Тест Кумбса положителен при 37°C. Комплементзависимая анемия может возникнуть после легкого подкисления крови при температуре 20-30°C. В периферической крови наблюдается гемолитическая анемия, ретикулоцитоз, лейкоциты могут быть повышены или понижены, тромбоцитопения, другие гемолитические тесты положительны, в редких случаях при электрофорезе белков могут наблюдаться пики парапротеинов в гамма- и бета-областях. В заключение можно сказать, что синдром холодного гемолизина и синдром холодного агглютинина — это холодовая гемолитическая анемия, первичная криоглобулинемия — иммунокомплексное васкулитное заболевание без гемолитической анемии, ее легче дифференцировать. Редактирование этого раздела рутинного обследования Лабораторное обследование 1. Анализ крови и ее оседание У некоторых пациентов наблюдается легкая анемия, лейкоциты могут быть слабо повышены или понижены. Вязкость крови повышается, эритроциты располагаются в виде ниточек, у большинства пациентов ускоряется процесс оседания крови. 2. Общий анализ мочи Более чем у половины пациентов может наблюдаться протеинурия, гематурия, тубулярный рисунок и гнойные клетки. 3. биохимическое исследование Примерно у 2/3 пациентов могут быть нарушения функции печени, повышение ГПТ в сыворотке крови, повышение билирубина и т.д. При нарушении функции почек могут быть повышены BUN, калий в крови и снижен СО2КП, а при электрофорезе белков может быть повышен гамма-глобулин. Иммунологическое обследование Сывороточные IgG и IgM повышены, иногда повышены IgA и снижен комплемент, у некоторых пациентов может быть положительный ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела, у некоторых пациентов может быть клеточный иммунодефицит Анализ сывороточного криоглобулина Анализ сывороточного криоглобулина является специфическим тестом для данного заболевания. 5 мл венозной крови быстрого приготовления собирают при комнатной температуре, помещают в чистую пробирку без антикоагулянта и сразу же помещают в водяную баню с температурой 37℃ на 1~2 ч для свертывания, затем центрифугируют при 37℃, 3000 об/мин, а затем снова центрифугируют при тех же условиях, чтобы убедиться в отсутствии клеток крови в сыворотке. Полученную после второго центрифугирования сыворотку переносили в градуированную центрифужную пробирку объемом 5 мл и инкубировали в холодильнике при 4°С в течение 72 ч. Если после холодной инкубации выпадал осадок, сыворотку центрифугировали при 4°С и 3200 об/мин в течение 15 мин, удаляли верхнюю часть сыворотки, затем осадок криоглобулина промывали физраствором при 4°С, затем холодным центрифугированием и промывкой, затем промывкой, и так 3-5 раз, пока в конце концов в промывной надосадочной жидкости не обнаруживался белок. В промывном супернатанте белок не обнаруживался. Затем очищенный холодный осадок растворяли в соответствующем количестве 0,05 ммоль/л барбитуратного буфера pH 8,2. Количественное определение криоглобулина и иммунохимический анализ, определение криоглобулина, содержащегося в IgM, IgG, IgA и C3, криоглобулин более 14 мг/л является положительным, однако следует отметить, что из-за различных рас населения региона и лабораторных условий определения величина криоглобулина не является полностью однородной. Нормативное значение следует определять в зависимости от реальной ситуации. Клиническое значение криоглобулина: ① криоглобулин относится к классу иммунных комплексов, иммунокомплексное заболевание может служить основой для диагностики. Многие инфекционные заболевания (например, вирусный гепатит В) и аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), появление и исчезновение криоглобулинов и активность заболевания и ремиссия имеют четкую взаимосвязь между оценкой состояния и прогнозом, имеют определенное значение ③ как простые методы выделения и очистки иммунного комплекса для выявления антигенов, антител и других компонентов состояния имеют определенное теоретическое значение. Другие вспомогательные исследования При поражении центральной нервной системы возможны отклонения от нормы на ЭЭГ, КТ и МРТ головного мозга. При поражении сердца у большинства пациентов могут наблюдаться отклонения на ЭКГ. У некоторых пациентов могут наблюдаться интерстициальные изменения легких. Сопутствующие анализы : C3 pH (моча) Способность связывать углекислый газ Иммунокомплексы Иммуноглобулин A Иммуноглобулин G Иммуноглобулин M Криоглобулин Мочевой азот Антинуклеарные антитела Ревматоидный фактор Цереброспинальная жидкость Глутаминовая трансаминаза, глутаминовая трансаминаза Кровь Седиментация Редактировать Лечение и профилактика Лечение криоглобулинемии зависит от тяжести заболевания, и у тяжелых пациентов лечение основного заболевания должно разумно сочетаться с лечением заболевания и лечением иммунной системы. Для достижения лучшего эффекта, однако, при лечении все еще существуют такие проблемы, как неудовлетворительная эффективность и высокая частота рецидивов. Пациентам следует избегать холодовых раздражителей, уделять внимание теплу, а при болях в суставах давать нестероидные противовоспалительные анальгетики. Больным с пурпурой нижних конечностей следует избегать длительного стояния, а больным с феноменом Рейно можно назначать сосудорасширяющие препараты, такие как нифедипин (кардиоплегия), толазолин, и антикоагулянты, например аспирин для приема внутрь (50-100 мг/сут). Лечение патогенных факторов Бактериальный эндокардит, по некоторым данным, улучшается после антимикробного лечения криоглобулинемии. Поэтому при наличии явного возбудителя необходимо проводить соответствующее лечение. Вирусную инфекцию гепатита С можно лечить рекомбинантным альфа-интерфероном. Он назначается в дозе 30 000 ЕД 3 раза в неделю в течение 3 месяцев или более длительным курсом — до 1 года. За время лечения клиническое и серологическое улучшение наблюдается не менее чем у 50% пациентов, однако у некоторых из них после прекращения приема препарата наблюдается рецидив заболевания. Кроме того, длительное применение альфа-интерферона имеет ряд побочных эффектов, которые плохо переносятся некоторыми пациентами. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после лечения α-интерфероном также может наблюдаться определенная эффективность. Плазмообмен Плазмообмен является эффективной мерой лечения этого заболевания, особенно у больных с тяжелым васкулитом и поражением важных органов. Он позволяет эффективно удалять из крови криоглобулины и патогенные микроорганизмы, выводить из закрытого состояния систему моноцитов-макрофагов и восстанавливать ее функцию фагоцитоза Объем и частота плазмообмена, а также интервал между ними не ограничены. После плазмообмена необходимо сочетать иммуносупрессивные препараты для предотвращения аномального подъема иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды и иммуносупрессия При тяжелом течении заболевания, сопровождающемся прогрессирующими почечными или неврологическими поражениями, следует применять глюкокортикоиды в высоких дозах, например преднизон (prednisone) 1 мг/кг в сутки или в еще больших количествах. Продолжительность лечения составляет 3-6 недель, после очевидного эффекта дозу постепенно снижают. Также могут применяться иммуносупрессивные препараты, такие как шоковая терапия циклофосфамидом, в дозе 0,5 ~ 1,0 г/м2 площади поверхности тела 3 ~ 4 недели однократно, следует обратить внимание на инфекционный агент, при патогенетическом лечении необходимо усилить воздействие. Другие методы лечения Некоторые люди применяют внутривенную шоковую терапию высокими дозами иммуноглобулина, доза 400 мг/(кг・д) в течение 5 дней из-за небольшого количества случаев, не следует оценивать. С определенной эффективностью применялась также спленэктомия. Эффективность Jin Gui Ren Qi Wan в лечении этого заболевания требует дальнейшего изучения. Профилактика Первичный смешанный криоглобулинемический васкулит — прогноз Профилактика Прогноз Пациенты без нефрита имеют лучший прогноз Пациенты умирают на поздних стадиях заболевания, в основном от почечной недостаточности и инфекций. Избегать холодных раздражителей и находиться в тепле. Для пациентов с пурпурой в нижних конечностях следует сократить время пребывания в стоячем положении. Ранняя диагностика, раннее лечение.