Вкладыш к лекарству Adefovir (Hovalix): В разделе «Генотоксичность» вкладыша к лекарству говорится, что «Adefovir был мутагенным в клеточном анализе in vitro мышиной лимфоцитомы (с или без метаболической активации), но в микроядерном анализе in vivo на мышах адефовир в дозах до 2000 мг/день не оказывал разрушающего действия на хромосомы». «Адефовир индуцировал хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека in vitro без метаболической активации. В бактериальном реверсивном мутационном анализе Эймса с использованием Salmonella typhimurium и Escherichia coli (с или без метаболической активации) адефовир не был мутагенным.» Некоторые пациенты очень пугаются, когда читают этот абзац. Однако в «клеточном анализе мышиной лимфоцитомы in vitro», «анализе лимфоцитов периферической крови человека in vitro» и «анализе бактериальной реверсивной мутации Эймса в Salmonella typhimurium и Escherichia coli. «Только «анализ микроядер мыши» является анализом in vivo на животных. Результаты лабораторных исследований in vitro далеки от того, чтобы иметь отношение к человеку, и не являются репрезентативными для воздействия препарата на человека, в то время как исследования на животных in vivo ближе к воздействию препарата на человека. Кроме того, хотя в инструкции не указана доза адефовира, используемая в экспериментах in vitro, доза препарата, используемая в целом в экспериментах in vitro, часто очень высока, поскольку исследователю не приходится беспокоиться о вреде, наносимом препаратом. В микроядерном анализе на мышах in vivo мы также видим, что маленькая мышь получала до 2000 мг адефовира в день по сравнению с нашей обычной дозой 10 мг в день адефовира, и при такой высокой дозе у мыши не произошло поломки хромосом, что говорит о том, что адефовир не обладает значительной генотоксичностью. Раздел «Репродуктивная токсичность» во вкладыше к препарату гласит: «При пероральном введении адефовир не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию у самцов и самок крыс. При пероральном введении адефовира у крыс и кроликов не наблюдалось эмбриотоксичности или эмбриональных пороков развития. У беременных крыс при внутривенном введении адефовира в дозах, способных вызвать значительную материнскую токсичность (20 мг/кг/день, что в 38 раз превышает воздействие рекомендуемой терапевтической дозы для человека), наблюдалась повышенная частота эмбриотоксичности и пороков развития плода (генерализованный отек, впалые глазные пузырьки, пупочная грыжа и загиб хвоста). При внутривенной дозе 2,5 мг/кг/день, эквивалентной 12-кратному воздействию на человека, никаких негативных последствий не наблюдалось». Из этого абзаца видно, что ученые провели обширные экспериментальные исследования, в том числе на самцах крыс, прежде чем использовать адефовир у людей, и не обнаружили никакого влияния препарата на фертильность или репродуктивную функцию у самцов крыс. У самок эффект наблюдался только на эмбрионы при достаточно высоких дозах. Именно на основании этих испытаний обеспокоенность Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США тем, что препарат вреден для человеческих эмбрионов, привела к отнесению адефовира к классу С по безопасности при беременности. Во вкладыше к препарату в разделе [Применение у беременных и кормящих женщин] указано, что «адефовир не следует применять у беременных женщин, если это возможно» и что «женщинам детородного возраста, получающим адефовир, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции». Однако в нем не указано, что мужчинам, получающим лечение адефовиром, рекомендуется использовать эффективные контрацептивы, что указывает на то, что от мужчин не требуется использовать контрацептивы во время лечения этим препаратом и что их жены могут иметь детей. Вкладыш к препарату энтекавир (Болудин): В разделе «Генотоксичность» вкладыша к препарату говорится: «В экспериментах на культуре лимфоцитов человека было установлено, что энтекавир является индуктором хромосомных поломок. Энтекавир не был признан индуктором мутаций в анализе Эймса (с S. typhi, E. coli, с или без метаболического активатора), анализе мутации генов и анализе трансфекции клеток эмбриона сирийского хомяка. Энтекавир также был отрицательным при трансоральном введении в микроядерном анализе и анализе репарации ДНК у крыс». Этот абзац почти идентичен абзацу об адефовире (Ховирикс). Здесь я еще раз объясняю, что такое анализ культуры лимфоцитов человека, анализ Эймса, анализ мутации генов, анализ трансфекции клеток эмбриона сирийского хомячка и анализ микроядер. Это все стандартные комбинации тестов на генотоксичность лекарственных средств, рекомендованные Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком (ICH). Последние требования ICH к стандартным комбинациям тестов на генотоксичность лекарственных средств, ICHS2 (R1) Guidelines for Genotoxicity Testing and Analysis of Results of Pharmaceuticals for Human Use, гласят следующее. «Соединение с предполагаемой структурой обычно достаточно для демонстрации отсутствия генотоксичности, если результаты любой из комбинаций тестов отрицательны». Отрицательные результаты энтекавира в нескольких тестах на генотоксичность указывают на то, что препарат не является генотоксичным. В разделе вкладыша к препарату «Репродуктивная токсичность» говорится: «В исследовании репродуктивной токсичности у самцов и самок крыс при введении энтекавира в течение 4 недель в дозах до 30 мг/кг, что в 90 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека 1,0 мг/день, не наблюдалось влияния на фертильность. У крыс фертильность не была нарушена. В токсикологических исследованиях энтекавира у грызунов и собак были обнаружены дегенеративные изменения в семенниках при дозах, в 35 раз превышающих дозу для человека и более. В экспериментах на обезьянах изменений в яичках обнаружено не было». «В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не наблюдалось эмбриональной или материнской токсичности при пероральных дозах до 200 и 16 мг/кг/день, то есть в 28 раз (для крыс) и 212 раз (для кроликов) выше максимальной дозы для человека 1,0 мг/день. В экспериментах на крысах токсические эффекты энтекавира у эмбрионов-плодов крыс (рассасывание), снижение массы тела, аномальная морфология хвоста и позвоночника и снижение уровня окостенения (позвонков, пальцев ног и фаланг), а также дополнительные поясничные позвонки и ребра наблюдались при дозе, эквивалентной 3100-кратной человеческой дозе. В экспериментах на кроликах токсические эффекты (резорбция), снижение уровня окостенения (подъязычная кость) и увеличение частоты встречаемости 13-го ребра наблюдались у самок кроликов, получивших дозу, в 883 раза превышающую человеческую дозу 1,0 мг/день. В исследованиях перорального применения энтекавира у пре- и постнатальных крыс дозировка, превышающая в 94 раза человеческую дозу 1,0 мг/день, не оказала никакого влияния на потомство». Максимальная доза энтекавира для взрослых при лечении гепатита В составляет 1 мг/день, и из приведенного выше абзаца видно, что при введении энтекавира в 90 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в тестах на животных не было обнаружено влияния на фертильность у самцов и самок крыс, однако в тестах на грызунах были обнаружены дегенеративные изменения в семявыносящих протоках у собак, а в тестах на обезьянах изменений в семенниках обнаружено не было. Тем не менее, видно, что дозы, использованные в тестах на животных, значительно превышали терапевтические дозы для человека. Следовательно, при терапевтической дозе для человека нет никакого влияния на мужскую фертильность. Как и адефовир, энтекавир оказывал некоторое влияние на эмбрионы у животных при увеличении дозы в 883-3100 раз по сравнению с терапевтической дозой для человека. Поэтому Управление по контролю за продуктами и лекарствами США обеспокоено тем, что препарат вреден для человеческих эмбрионов, и отнесло энтекавир к классу С по безопасности при беременности. Во вкладыше к препарату в разделе [Применение у беременных и кормящих женщин] указано: «Действие энтекавира на беременных женщин изучено недостаточно. Этот препарат следует использовать только в том случае, если потенциальный риск и польза для плода были адекватно взвешены». Однако нет никаких указаний на то, что применение энтекавира у пациентов мужского пола, чьи жены не могут иметь детей, или что он влияет на фертильность пациентов мужского пола.