28 апреля 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый препарат для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) — мидостаурин (непатентованное название. мидостаурин, торговое название: Rydapt, производство компании Novartis). Это пероральный мультитаргетный ингибитор киназы для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированным АМЛ, несущим мутацию FLT3.
В то же время FDA также одобрило анализ на мутацию FLT3 (LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay, производство Invivoscribe Technologies) в качестве сопутствующей диагностики для скрининга пациентов с острым миелоидным лейкозом на пригодность к лечению мидостаурином путем выявления мутаций в гене FLT3 у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Кроме того
Мидостаурин также одобрен для лечения взрослых пациентов с некоторыми видами редких заболеваний крови, включая агрессивный системный мастоцитоз (ASM), системный мастоцитоз с гематологическими новообразованиями (SM-AHN) и тучноклеточный лейкоз (MCL).
Мидостаурин — это первая целевая терапия, одобренная в сочетании с химиотерапией для лечения АМЛ, и первый серьезный прорыв в лечении АМЛ за последние 20 лет.
Что такое острый миелоидный лейкоз с мутацией FLT3?
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это быстро прогрессирующий рак, при котором в крови и костном мозге наблюдается избыток белых кровяных клеток. Около 30% острых миелоидных лейкозов несут мутацию FLT3.
FLT3 известен как FMS-подобная тирозинкиназа 3, также известная как CD135. In vivo, когда лиганды FLT3 связываются с рецептором FLT3, это приводит к димеризации или автофосфорилированию рецептора FLT3, передаче сигнала вниз по течению, ингибированию апоптоза опухолевых клеток и стимуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток. Таким образом, мутации FLT3 при остром миелоидном лейкозе предсказывают короткий период ремиссии и предрасположенность к рецидивам заболевания. После рецидива заболевания время выживания пациента становится очень коротким.
Что такое мидостаурин?
Мидостаурин — прямое производное индолокарбазола и астаксантина, мультикиназный ингибитор, который нацелен на различные белки в клетках и блокирует несколько ферментов, способствующих росту клеток, оказывая противоопухолевое действие.
При остром миелоидном лейкозе мидостаурин нацелен на мутацию FLT3 в дополнение к серин/треониновой протеинкиназе C, VEGFR-2, c-KIT и PDGFRα/β рецепторам — все мутации, связанные с АМЛ. Кроме того, в агрессивном СМ мидостаурин нацелен на белок под названием KIT D816V.
Нацеливаясь на антиген FLT3, мидостаурин способен конкурировать с лигандами FLT3 для связывания рецепторов FLT3, тем самым блокируя сигнальный путь FLT3, ускоряя апоптоз опухоли и способствуя дифференциации раковых клеток для достижения терапевтического эффекта.
Доказательства эффективности: снижение риска смерти на 22%
Одобрение мидостаурина было основано главным образом на результатах международного многоцентрового клинического исследования III фазы, результаты которого были представлены исследователями на ежегодной встрече Американского общества гематологии (ASH) в 2015 году. В исследование были включены 717 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом с положительной мутацией FLT3, которых рандомизировали на мидостаурин + стандартную химиотерапию (рифамицин + цитарабин) или плацебо + стандартную химиотерапию.
Результаты показали, что мидостаурин снизил риск смерти на 23% по сравнению с плацебо. Через четыре года после постановки диагноза более половины (51,4%) пациентов, получавших мидостаурин, были живы. Одинаковая доля пациентов в обеих группах смогла пройти трансплантацию стволовых клеток после лечения, и время, необходимое для лечения, было одинаковым.
Побочные эффекты: необходимо предупредить о повреждении легких
Общие побочные эффекты мидостаурина у пациентов с острым миелоидным лейкозом включают фебрильную нейтропению, тошноту, мукозит, рвоту, головную боль, петехии, боли в опорно-двигательном аппарате, носовые кровотечения, инфекции, связанные с устройством, гипергликемию и инфекции верхних дыхательных путей.
Этот препарат не следует применять пациентам с повышенной чувствительностью к другим компонентам препарата и не следует принимать беременным или кормящим женщинам.
Интерстициальное заболевание легких, в некоторых случаях со смертельным исходом, возникало у пациентов, получавших монотерапию мидостаурином или в сочетании с химиотерапией, поэтому FDA рекомендует врачам контролировать и прекратить прием мидостаурина, если у пациентов появляются признаки или симптомы поражения легких.
Как используется мидостаурин?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендуемое применение и дозировка мидостаурина следующие.
Рекомендуемая доза: для индукционной терапии — 50 мг мидостаурина перорально дважды в день с 8 по 21 день с цитарабином и эритромицином; для консолидирующей терапии — 50 мг мидостаурина перорально дважды в день с 8 по 21 день с высокими дозами цитарабина и эритромицина.
Для уменьшения тошноты и рвоты перед пероральным приемом этого препарата можно профилактически давать противорвотные средства.
С развитием технологии генетического тестирования АМЛ больше не рассматривается как отдельное заболевание, а как группа различных генетических мутаций. Гипотетически, два пациента с АМЛ могут иметь одинаковый лейкоз при рассмотрении под микроскопом, но на генетическом уровне они имеют совершенно разные генетические мутации и клинические особенности и не нуждаются в одинаковом лечении.
Хотя мидостаурин еще не доступен в Китае, он и другие целевые препараты для лечения генетических мутаций, связанных с АМЛ, представляют собой будущее точной терапии АМЛ.