Колоректальный рак является одной из распространенных злокачественных опухолей пищеварительной системы, уступая по уровню заболеваемости только раку желудка и раку пищевода, причем уровень заболеваемости в Китае растет год от года, а возраст заболевших, как правило, становится старше. Его этиология и патогенез до конца не ясны. Помимо факторов, связанных с иммунитетом, генетикой и вирусной инфекцией, многие факторы окружающей среды, такие как диета, образ жизни, вес и гормоны, тесно связаны с развитием колоректальных опухолей. В последние годы, с развитием медицины, колоректальный рак достиг большого прогресса в лечении, от основных методов лечения, таких как хирургия, химиотерапия и радиотерапия в прошлом, до новых методов, таких как молекулярная таргетная терапия и иммунотерапия в настоящее время, что внесло большие изменения в лечение пациентов с колоректальным раком. Ниже приводится обзор нескольких методов лечения.
I. Хирургическое лечение
В течение длительного времени хирургическая резекция была признана основным методом лечения колоректального рака. После многих лет развития хирургическое лечение колоректального рака претерпело трансформацию от «биологической модели» к «био-социально-психологической модели», от простого стремления «вылечить рак и спасти жизнь» к «вылечить рак и спасти жизнь». От простого стремления «вылечить рак и сохранить жизнь» к двойному стандарту «вылечить рак и улучшить жизнь», а улучшение качества жизни стало фактором, который нельзя игнорировать при принятии решения о хирургическом вмешательстве. В настоящее время тотальная резекция брыжейки прямой кишки, анастомоз толстой кишки и сохранение тазовых вегетативных нервов являются наиболее важными достижениями в хирургическом лечении рака прямой кишки [1].
Новые достижения в хирургическом лечении местных рецидивов колоректального рака: В прошлом местные рецидивы колоректального рака считались прогрессирующими и не подходящими для хирургического лечения, и для облегчения симптомов использовались только паллиативные методы лечения, такие как химиотерапия и радиотерапия, но последние исследования показали [2]: использование предоперационной химиотерапии и радиотерапии + операция + послеоперационная химиотерапия или предоперационная химиотерапия и радиотерапия + операция + интраоперационная химиотерапия + послеоперационная химиотерапия сделало большинство первоначально неоперабельных поражений резектабельными, и более 50% из них были подвергнуты радикальной химиотерапии. Поэтому активное и эффективное хирургическое лечение может значительно продлить время выживания пациентов с рецидивом, улучшить симптомы и повысить качество выживания.
Во-вторых, метод радиотерапии
Предоперационная радиотерапия может подавить пролиферацию опухолевых клеток, будь то локализованные поражения или те, которые распространились за пределы таза во время операции. Хорошо насыщенные кислородом опухолевые клетки более чувствительны к радиации, чем гипоксические клетки. Поскольку операция разрушает транспорт крови, клетки опухоли плохо насыщаются кислородом, поэтому эффект от послеоперационной радиотерапии не такой хороший, как от предоперационной.
Химиотерапия: В настоящее время уровень ранней диагностики колоректального рака низок, и большинство пациентов при постановке диагноза уже находятся на поздней стадии, что создает определенные трудности для радикальной операции, и даже если хирургическая резекция будет выполнена, около 50% пациентов будут иметь рецидив или метастазы после операции, поэтому большинство пациентов с колоректальным раком нуждаются в комплексном лечении. В последние годы статус химиотерапии при колоректальном раке постепенно повышается. Широко используемые химиотерапевтические препараты включают следующие категории: 1. антиметаболиты; 2. растительные препараты; 3. алкилирующие агенты; 4. платина; 5. противоопухолевые антибиотики. Эффект от лечения только одним классом препаратов не является хорошим. Для повышения эффективности часто используется комбинация нескольких цитотоксических препаратов, например, 5-фторурацил (5-ФУ) в сочетании с оксалиплатином (L-OHP). Кроме того, в клинической практике используются противораковые препараты нового поколения, такие как капецитабин. Капецитабин обладает такими преимуществами, как интратуморальная активация, удобное пероральное применение, высокая эффективность и низкая токсичность, и ожидается, что он заменит схему внутривенного введения препаратов 5-FU/LV. Одновременное лечение капецитабином с радиотерапией может значительно повысить эффективность лечения колоректального рака. Ожидается, что капецитабин в комбинации с новыми химиотерапевтическими препаратами или новыми таргетными терапевтическими препаратами, например, в комбинации с оксалиплатином (схема XELOX), в комбинации с иринотеканом (схема XELIRI), в комбинации с ингибиторами ЦОГ-2, в комбинации с цетуксимабом или бевацизумабом, еще больше улучшит исход колоректального рака. Недавнее исследование показало [3], что капецитабин в комбинации с лучевой терапией эффективен при местнораспространенном неоперабельном колоректальном раке.
Молекулярная таргетная терапия
Благодаря постоянным исследованиям патогенеза колоректального рака и непрерывному развитию терапевтических препаратов, молекулярно-направленная терапия стала новым методом лечения колоректального рака в дополнение к хирургии, химиотерапии и радиотерапии. Комбинация молекулярно-направленных препаратов, таких как моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов и моноклональное антитело против рецептора эпидермального фактора роста, может значительно улучшить эффект химиотерапии и лучше переносится.
Исследования показали, что сосудистый эндотелиальный фактор роста и рецептор эпидермального фактора роста играют большую роль в развитии колоректального рака [4].
Анти-сосудистый эпидермальный фактор роста (VEGF) моноклональное антитело: бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное химерное моноклональное антитело VEGF человека и мыши, которое непосредственно блокирует связывание и активацию VEGF и его рецептора, оказывая антиангиогенное действие. Hurwitz et al [5] сообщили, что бевацизумаб + химиотерапия в первой линии лечения колоректального В исследовании рандомизированы 815 пациентов с первичным колоректальным раком для получения бевацизумаба + химиотерапии (иринотекан + 5-фторурацил + фолиевая кислота кальция в 403 случаях) или химиотерапии + плацебо (412 случаев), с эффективностью 44,8% и 34,8%, соответственно, P<0,05. Результаты подтвердили, что бевацизумаб + химиотерапия повышали эффективность, продлевали длительную выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с хорошей переносимостью. Моноклональное антитело против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR): Цетуксимаб - это химерное человеческое и мышиное моноклональное антитело EGFR, которое конкурентно ингибирует связывание EGFR с его лигандом, блокирует фосфорилирование рецептор-ассоциированных ферментов, подавляет рост клеток, индуцирует апоптоз и снижает продукцию матриксных металлопротеиназ и VEGF. Исследования in vitro и на животных показали, что цетуксимаб подавляет рост опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих EGFR, но не обладает противоопухолевой активностью в отношении опухолевых клеток человека, лишенных экспрессии EGFR, и что цетуксимаб + химиотерапия у некоторых пациентов превосходит химиотерапию. Исследования показали [6], что существует связь между эффективностью моноклональных антител EGFR и статусом гена K-ras. Интроны k-ras могут давать мутации в кодонах 12 и 13, которые встречаются примерно у 30-50% больных колоректальным раком, и анти-EGFR терапия неэффективна у пациентов, несущих ген K-ras. Несмотря на эффективность молекулярной таргетной терапии, остаются некоторые вопросы, требующие решения, например: как препараты таргетной терапии могут действовать именно на опухолевые клетки, а не на нормальные клетки? Как сочетать таргетную терапию с химиотерапией для достижения наибольшей эффективности, проблема лекарственной устойчивости таргетных препаратов и т.д. 4.Лапароскопическая резекция колоректального рака Лапароскопическая резекция колоректального рака началась в 1990-х годах, включая как тотальную лапароскопическую операцию, так и лапароскопически-ассистированную операцию. Преимуществами лапароскопической хирургии являются малая травматичность, быстрое восстановление и короткое время госпитализации, и нет особых разногласий по поводу ее использования для хирургии доброкачественных поражений толстой кишки, но существует больше разногласий по поводу ее использования при раке, самые большие различия заключаются в возможности имплантации опухолевых клеток в травмированном месте и просвете лимфатических узлов. (а) Однопортовая лапароскопия: В настоящее время трансумбиликальная однопортовая лапароскопическая хирургия рака прямой кишки получила широкое признание в стране и за рубежом, и многие проспективные исследования и доказательная медицина подтвердили, что она может достичь такой же или даже лучшей долгосрочной эффективности, чем открытая хирургия. По сравнению с многопортовой лапароскопией, однопортовая лапароскопия имеет преимущества в виде меньшего количества разрезов на поверхности тела, меньшей частоты послеоперационных осложнений, меньшей послеоперационной боли и более короткого пребывания в больнице, но есть и некоторые проблемы, такие как однопортовые лапароскопические хирургические условия увеличат сложность операции, и нет преимущества во времени операции, и это выдвигает новые требования к операционному опыту и навыкам оператора, и разумный выбор показаний не должен намеренно преследоваться для однопортового эффекта, чтобы пренебречь показаниями [7 ]. (ii) Лапароскопия без пневмоперитонеума: С 1990-х годов применение и исследование лапароскопии без пневмоперитонеума в лечении колоректального рака получило значительное развитие. Ее преимущества не влияют на движение диафрагмы, не увеличивают нагрузку на сердце, уменьшают неблагоприятные гемодинамические эффекты лапароскопической операции, снижают риски операции и анестезии для некоторых пациентов, которые относительно противопоказаны к операции, и расширяют показания к операции. Это хирургический метод, заслуживающий дальнейшего изучения, поскольку он свободен от опасностей, связанных с пневмоперитонеумом, экономит время, быстро восстанавливается после операции, является минимально инвазивным, безопасным и эффективным [8]. V. Иммунотерапия В последние годы было установлено, что возникновение колоректального рака имеет большую связь с иммунными факторами, поэтому иммунотерапия представляет собой новый метод лечения колоректального рака. Иммунотерапия делится на активную иммунотерапию и пассивную иммунотерапию, а первая подразделяется на специфическую и неспецифическую активную иммунотерапию. При специфической активной иммунотерапии, благодаря развитию молекулярной патологии, можно выделить ряд антигенов рака толстой кишки и распознать их свойства, а вакцины против этих антигенов могут стимулировать иммунную систему, и было проведено или проводится большое количество клинических исследований опухолевых вакцин, таких как: аутологичные клетки рака толстой кишки, измененные определенным вирусом или полуантигеном БЦЖ, синтетические RAS пептид-связывающие антиген-презентирующие клетки и т.д.. Пассивная иммунизация: Существует 3 метода выделения опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов из резецированных опухолей, а затем стимулирования их экспансии in vitro с помощью интерлейкина 2 и последующего введения их пациенту. Кроме того, высокоспецифичные моноклональные антитела импортируются в организм хозяина. Эти антитела приводят к антителозависимому клеточно-опосредованному цитотоксическому ответу, который может привести к комплемент-опосредованному лизису клеток или апоптозу. Зарубежное исследование [9]: 189 пациентов были случайным образом разделены на группы наблюдения и иммунотерапии, и после 7 лет наблюдения результаты показали, что общая заболеваемость и смертность была на 32% ниже в группе иммунотерапии по сравнению с контрольной группой, а моноклональные антитела уменьшили частоту появления отдаленных метастазов примерно у 1/3 пациентов. Иммуногенная терапия: С развитием технологии трансфекции генов появилась возможность вводить экзогенные гены, такие как интерлейкин 2, фактор некроза опухоли и гамма-интерферон, непосредственно в опухолевые клетки через организм человека. Однако до сих пор трудно предсказать идеальную цитокиновую генную терапию рака толстой кишки человека, поскольку противоопухолевый ответ цитокинов зависит не только от конкретного цитокина и его концентрации, но и от внутренних иммунных свойств опухолевых клеток и иммунного статуса хозяина. VI. Техника биопсии дозорного лимфатического узла Сентинельные лимфатические узлы - это особые лимфатические узлы в лимфатических узлах в зоне дренирования первичной опухоли, и они являются первыми лимфатическими узлами, которые должны быть пройдены первичной опухолью для метастазирования в лимфатические узлы. Клиническое значение дозорного лимфатического узла как барьера для предотвращения распространения опухолевых клеток из лимфатического тракта привлекло большое внимание [10]. Сначала биопсия дозорного лимфатического узла используется для определения лимфатической области, куда дренируется опухоль, и в зависимости от того, есть ли метастазы в обнаруженных дозорных лимфатических узлах, в дальнейшем принимается решение о диссекции лимфатического узла в этой области. В 1990-х годах методика биопсии дозорных лимфатических узлов при раке молочной железы стала важной вехой в области хирургии молочной железы. Больные колоректальным раком могут точно определить местонахождение своих дозорных лимфатических узлов как in vivo, так и in vitro, и обнаружение этих лимфатических узлов теоретически может быть выполнено с использованием молекулярных методов, которые могут улучшить обнаружение микрометастазов. Ожидается, что этот метод станет рутинным методом выявления микрометастазов у больных колоректальным раком и еще больше повысит частоту положительного обнаружения лимфатических узлов. Хотя метод биопсии лимфатических узлов позволяет четко определить объем радикальной операции, которую следует резецировать, и минимизировать количество лимфатических узлов с метастазами рака, оставленных простым методом, недавние исследования доказали, что лимфатические системы различных пациентов с колоректальным раком очень отличаются, и биопсия передних лимфатических узлов не может заменить биопсию местных лимфатических узлов у пациентов с распространенным колоректальным раком [11]. Поэтому биопсия дозорного лимфатического узла может стать терапевтическим методом лечения колоректального рака, но все еще существуют различия. VII. Лечение метастазов колоректального рака Печень является наиболее распространенным органом метастазирования колоректального рака, а метастазы в печень также являются основной причиной смерти пациентов с распространенным колоректальным раком, поэтому правильное лечение метастазов в печень является одной из важных мер для улучшения общего исхода колоректального рака. Радикальная хирургическая резекция является лучшим методом лечения пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке и единственным шансом на излечение. Однако, по данным исследования [12], несмотря на то, что хирургическая резекция является общепризнанным золотым стандартом лечения пациентов с метастазами в печень колоректального рака, частота хирургической резекции низка: только 15%-20% пациентов с метастазами в печень колоректального рака подходят для хирургического лечения при постановке диагноза. Поэтому паллиативная химиотерапия, таргетная терапия, интервенционная терапия и радиотерапия являются вариантами лечения этой группы пациентов, которые могут продлить период выживания и улучшить качество жизни. 5-Флуороурацил (5-ФУ) - препарат, обычно используемый для адъювантного и паллиативного лечения колоректального рака в прошлом, в то время как некоторые новые препараты, такие как оксалиплатин, капецитабин и иринотекан, были введены, чтобы предоставить больше возможностей для лечения колоректального рака. На данном этапе рекомендуется неоадъювантная химиотерапия метастазов в печень колоректального рака. Adam et al [13] сообщили о группе из 1104 пациентов с неоперабельными метастазами колоректального рака в печень, которые прошли агрессивную химиотерапию (на основе 5FU и CF с оксалиплатином или иринотеканом по необходимости), и после в среднем 10 курсов у 12,5% пациентов произошло уменьшение поражения, и они перенесли хирургическую резекцию 2 стадии, а 5-летняя выживаемость составила 33%. Таким образом, для пациентов с метастазами в печени следует использовать соответствующий план лечения в соответствии с особенностями состояния и экономического статуса каждого пациента. В заключение следует отметить, что существуют различные методы лечения колоректального рака, подчеркивающие применение комплексного и индивидуализированного лечения, и разумные и эффективные планы лечения должны быть приняты в соответствии с конкретными условиями пациентов и стадиями заболевания, но при лечении колоректального рака следует также избегать проблем чрезмерного и недостаточного лечения. Существуют очевидные анатомические различия между толстой и прямой кишкой, что приводит к различным клинико-патологическим стадиям. Существуют некоторые различия в показаниях к адъювантной терапии при раке толстой и прямой кишки. Местнопрогрессирующий рак прямой кишки должен получать неоадъювантную терапию, но существующие варианты предоперационного лечения противоречивы. По мере продолжения исследований некоторые новые методы лечения будут применяться в клинике.