I. Характеристика семейного рака яичников Эпителиальный рак яичников — опухоль с самым высоким уровнем смертности среди гинекологических злокачественных новообразований. В последние годы отмечается рост заболеваемости. Согласно последним статистическим данным Американского онкологического общества, число новых случаев рака яичников в США в 2010 году составит около 21 880, а число смертей — около 13 850. Последние статистические данные, опубликованные Шанхайским ЦКЗ в Китае за 2007 год, показывают, что рак яичников впервые вошел в первую десятку злокачественных опухолей у женщин, с уровнем заболеваемости 5,63 на 100 000 и уровнем смертности 2,24 на 100 000. Рак яичников в большинстве случаев является прогрессирующим, с тяжелым течением болезни и плохим прогнозом, что делает его серьезной угрозой для здоровья женщин. После многолетних исследований онкологи пришли к выводу, что рак яичников не является абсолютно непредсказуемым, непредотвратимым или не поддающимся вмешательству на ранней стадии. Помимо спорадического рака яичников, постепенно выявляется семейная история синдрома наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC). Исследования показали, что примерно у 5% больных раком молочной железы и 10% больных раком яичников наблюдается семейный синдром HBOC. Эти пациенты имеют ранний возраст начала заболевания, преимущественно плазмоцитарную папиллярно-кистозную аденокарциному и хороший прогноз. Частота мутаций в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2 и риск развития рака значительно повышены по сравнению с диссеминированными случаями. Прежде чем обсуждать, как диагностировать и лечить этих пациенток с высоким риском, важно понять гены BRCA1 и BRCA2, которые расшифровываются как Breast Cancer Susceptibility Gene 1, ген-супрессор опухоли, который сильно связан с развитием рака яичников в семьях. Это онкоген, который сильно связан с развитием рака яичников в семьях. Эпидемиологические исследования показали, что у женщин без мутаций BRCA риск развития рака яичников в течение жизни составляет 1-2%, в то время как у женщин с мутациями BRCA1 риск в течение жизни составляет 21-51%, а у женщин с мутациями BRCA2 — 11-17%. Поэтому в группах высокого риска необходимо проводить тестирование на наличие гена BRCA. Как выявить и диагностировать семейный рак яичников С точки зрения экономики здравоохранения, нет исследований, подтверждающих необходимость скрининга рака яичников в общей популяции. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) утверждает, что скрининг на рак яичников не рекомендуется проводить в плановом порядке, но для пациенток с высоким риском, например, с семейной историей рака яичников или молочной железы, или с мутациями BRCA, рекомендуется проводить осмотр таза, трансвагинальное УЗИ и тестирование на раковый антиген в сыворотке крови (CA125) каждые 6 месяцев, начиная с 35 лет. Анализ на CA125. Диагностика семейно-наследственного синдрома рака молочной железы/яичников начинается с изучения семейного анамнеза, который обычно включает составление карты родословной пациента. В этих семьях есть близкие родственники с раком груди, яичников или другими родственными раковыми заболеваниями; или рак груди в пременопаузе; или у пациента одновременно несколько родственных опухолей, например, рак груди или яичников; или рак груди у мужчин; или он имеет немецко-еврейское происхождение. Эти члены семьи с высоким риском должны пройти обследование. Следующий шаг — генетическое тестирование образцов крови, таких как BRCA1 и BRCA2, и положительный результат одного из этих тестов может привести к диагнозу семейного синдрома рака груди/яичников. Другие члены семьи также могут быть протестированы, чтобы определить, являются ли они носителями мутации. Отрицательный результат теста не исключает диагноз полностью, поскольку современные методы генетического тестирования не могут выявить все мутации или другие связанные гены. Генетическое консультирование и генетическое тестирование на синдром семейно-наследственного рака груди/яичников в настоящее время доступно в зарубежных медицинских учреждениях, таких как онкологический центр M.D. Anderson в США, но по более высокой цене. Квалифицированные компании в Китае также проводят этот тест, который может выявить другие распространенные типы мутировавших генов в дополнение к BRCA1/2. При необходимости пациенты могут обратиться за этим тестом в клинику. Как предотвратить семейный рак яичников 1. Оральные контрацептивы предотвращают рак яичников: Cibula и др. проанализировали несколько когортных исследований и исследований случай-контроль, показавших, что оральные контрацептивы значительно снижают заболеваемость раком яичников, и что защитный эффект увеличивается со временем, с 20% снижением риска рака яичников после 5 лет применения. Эта защита не зависит от наличия мутаций BRCA1 и BRCA2 и поэтому может быть использована в качестве химиопрофилактики у молодых носителей мутаций BRCA. Оральные контрацептивы также снижают риск развития рака эндометрия на 50%, однако у тех, кто принимает их длительное время, был обнаружен повышенный риск развития рака груди и шейки матки. Профилактическая двусторонняя оофорэктомия и сальпинго-оофорэктомия проводится у пациенток с семейно-наследственным синдромом рака молочной железы/яичников, завершивших свою репродуктивную функцию, но эта мера не предотвращает развитие рака брюшины. Как лечить пациентов с семейным раком яичников 1. Химиотерапия Химиотерапевтические препараты на основе платины вызывают нарушение репликации ДНК путем сшивания с ДНК, а BRCA1 и BRCA2 участвуют в процессе восстановления ДНК. Исследования in vitro показали повышенную чувствительность к цисплатину и карбоплатину в клетках с мутациями BRCA. Клинические исследования показали, что эпителиальный рак яичников с мутациями BRCA имеет более высокий процент ответа на химиотерапию первой линии на основе платины, чем группа без мутаций BRCA. В клинических исследованиях гинекологи-онкологи обнаружили, что пациенты с мутациями BRCA высокочувствительны к платине и относительно нечувствительны к паклитакселу, что позволяет предположить, что химиотерапия первой линии для пациентов с эпителиальным раком яичников с мутациями BRCA не должна дополняться паклитакселом. Напротив, для пациентов с рецидивирующим раком яичников выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были выше при комбинированной химиотерапии платиной плюс паклитаксел, чем при использовании только платины, а механистические исследования могут быть связаны с реэкспрессией субпотентного аллеля BRCA. Ингибиторы поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) Дефект репарации ДНК, обусловленный наследственными мутациями гена BRCA1, предлагает еще один вариант лечения, а именно ингибиторы PARP. Ингибирование PARP приводит к накоплению физиологических одноцепочечных разрывов ДНК, которые в конечном итоге приводят к двухцепочечным разрывам во время репликации ДНК. Лечение ингибиторами PARP останавливает клетки в фазе G2, после чего может произойти апоптоз. Предварительные результаты I и II фазы клинических испытаний ингибиторов PARP при рецидивирующем раке яичников с мутациями BRCA являются многообещающими. Audeh и др. сообщили, что ингибитор PARP Olaparib (AZD2281) привел к полной или частичной ремиссии 25% у 57 пациентов с BRCA-мутированным раком яичников (42 из которых имели платинорезистентное заболевание) и стабильной болезни у 32%. у пациентов была стабильная болезнь. Ответ на лечение не зависел от чувствительности к платине. В настоящее время проводятся клинические испытания ингибиторов PARP у пациентов с эпителиальным раком яичников и BRCA-ассоциированным раком молочной железы. Если дальнейшие исследования препарата продолжат показывать высокую эффективность и низкую токсичность, то высока вероятность того, что препарат поступит в рандомизированные контролируемые испытания для первой линии лечения BRCA-ассоциированного эпителиального рака яичников.