Первичный рак печени является распространенной злокачественной опухолью, ежегодная заболеваемость которой составляет более 600 000 человек во всем мире. На него приходится около 50% заболеваемости в мире, и он занимает второе место по частоте смертности от опухолей после рака легких, представляя серьезную угрозу здоровью населения нашей страны. В последние годы, благодаря АФП и ультразвуковому скринингу в группах высокого риска, выявляется все больше и больше небольших раковых опухолей печени (опухоли диаметром ≤5,0 см). С развитием методов лечения, лечение гепатоцеллюлярной карциномы малых размеров превратилось из «одной хирургической резекции» в «триаду хирургической резекции, трансплантации печени и локальной абляционной терапии, с комбинированным мультидисциплинарным лечением». Тем не менее, исследования показали, что 5-летняя выживаемость при малой гепатоцеллюлярной карциноме за последние 40 лет существенно не улучшилась. Поэтому в клинической практике все еще много споров о том, как выбрать разумное и правильное лечение малой гепатоцеллюлярной карциномы, и необходимо больше клинических исследований и изысканий, чтобы обеспечить основу для выбора. Сейчас мы хотели бы обсудить наши взгляды на этот вопрос только для справки.
1. радикальные методы лечения
1. 1. Хирургическая резекция
Хирургическая резекция по-прежнему является первым выбором лечения гепатоцеллюлярной карциномы небольших размеров и важным способом достижения долгосрочной выживаемости пациентов. 5-летняя выживаемость после хирургической резекции 1 068 случаев малой гепатоцеллюлярной карциномы в Институте рака печени Фуданьского университета составляет 62,7%, а 10-летняя выживаемость — 46,3%. В настоящее время считается, что наилучшим показанием к резекции печени при малой гепатоцеллюлярной карциноме является функция печени класса А по Чайлд-Пью, не сопровождающаяся тяжелой портальной гипертензией и хорошей резервной функцией печени; малая гепатоцеллюлярная карцинома с функцией печени класса В по Чайлд-Пью является вариантом, но необходима адекватная предоперационная подготовка, чтобы улучшить функцию печени настолько, насколько это возможно для достижения класса А по Чайлд-Пью; функция печени класса С по Чайлд-Пью является противопоказанием к резекции печени. является противопоказанием к резекции печени. Теоретически, анатомическая гепатэктомия может удалить как опухоль, так и внутрипеченочное распространение микрометастазов и уменьшить послеоперационный рецидив, а также уменьшить возможное выделение раковых клеток и внутрипеченочное распространение и отдаленные метастазы из-за интраоперационного сжатия опухоли. По сравнению с анатомической гепатэктомией, отдаленные результаты, долгосрочная выживаемость и выживаемость без опухоли при неанатомической гепатэктомии все еще уступают таковым при анатомической гепатэктомии, хотя статистически значимой разницы в недавней эффективности и смертности нет. Поскольку около 85% пациентов с раком печени в Китае имеют постгепатитный цирроз, необходимо провести комплексную оценку до операции, основываясь на размере опухоли, ее расположении, резерве функции печени и общем состоянии пациента, чтобы решить, стоит ли выбрать анатомическую гепатэктомию. Для пациентов с хорошим резервом печени следует предпочесть анатомическую резекцию; для пациентов с плохим резервом печени следует выполнить неанатомическую локальную резекцию, чтобы избежать послеоперационной печеночной недостаточности.
Хирургическая резекция небольшой гепатоцеллюлярной карциномы также охватывает понятие «резекция после редукции нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы». В случае большой неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы ее можно уменьшить с большой до маленькой и с неоперабельной до резектабельной с помощью перевязки печеночной артерии, вмешательства и криотерапии. Исследования показали, что небольшие гепатоцеллюлярные карциномы, независимо от пути приобретения, имеют лучший прогноз, если их можно хирургически резецировать.
С 1991 года, когда впервые появилась информация о лапароскопической гепатэктомии, ее применение постепенно расширялось. По сравнению с традиционной открытой хирургией, лапароскопическая хирургия имеет такие преимущества, как меньшая травматичность, меньшая боль, более быстрое восстановление и более косметичные разрезы. Ключом к лапароскопической резекции печени является строгий отбор показаний, с учетом «минимально инвазивности и безопасности». Расположение опухоли и ее анатомическое отношение к важным кровеносным сосудам и системе желчных протоков печени важнее, чем диаметр опухоли, и небольшие гепатоцеллюлярные карциномы, расположенные в периферических областях печени, являются хорошим показанием для лапароскопической резекции печени. В целом, лапароскопическая гепатэктомия все еще находится в стадии становления и не может полностью заменить традиционную открытую операцию. Основные причины заключаются в том, что печень богата кровотоком, и есть трудности с контролем кровотечения при лапароскопии, и есть опасения по поводу воздушной эмболии после разрыва главной печеночной вены во время операции; во-вторых, оператор не может непосредственно касаться печени во время лапароскопии, и трудно точно оценить край разреза печени, и есть опасения по поводу того, может ли быть достигнуто требование радикального излечения.
1.2. Трансплантация печени
Трансплантация печени является наилучшим показанием для пациентов с небольшим раком печени, имеющих тяжелый цирроз или тяжелую печеночную недостаточность. Трансплантация печени при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме имеет более высокую или аналогичную 5-летнюю выживаемость, чем радикальная гепатэктомия, но трансплантация печени превосходит гепатэктомию с точки зрения выживаемости без опухоли и качества жизни. По сравнению с хирургической резекцией, при трансплантации печени удаляется не только опухоль, но и склеротическая печень, что устраняет почву для роста опухоли и решает проблему мультицентрического происхождения рака печени. В 1996 году Mazzaferro предложил, что небольшие гепатоцеллюлярные карциномы с одной опухолью диаметром ≤5 см или не более трех опухолей, с максимальным диаметром опухоли ≤3 см, с тяжелым циррозом, без инвазии сосудов и без внепеченочных метастазов, являются лучшими кандидатами для трансплантации печени. Лучшим выбором для трансплантации печени являются знаменитые «Миланские критерии». В свете специфической ситуации в Китае, ученые в Китае осторожно расширили показания Миланских критериев, и были введены «Фуданьские критерии», «Ханчжоуские критерии» и «Чэндуские критерии», чтобы в определенной степени помочь пациентам с раком печени. Внедрение «Фуданьского стандарта», «Ханчжоуского стандарта» и «Чэндуского стандарта» в той или иной степени принесло пользу пациентам с раком печени. Появление трансплантации живой печени смягчило проблему нехватки донорской печени и позволило некоторым пациентам с раком печени своевременно получить донорскую печень, что имеет особое значение для трансплантации печени при раке печени небольших размеров. Анализ решений при небольших раках печени также предполагает, что трансплантация печени может значительно улучшить показатели выживаемости при условии, что период ожидания органа не превышает 6-10 месяцев. Использование радиочастотной абляции или химиотерапии с эмболизацией печеночной артерии (TACE) при гепатоцеллюлярной карциноме небольших размеров в период ожидания донора может сдержать прогрессирование опухоли и предоставить возможность для последующей трансплантации печени.
1.3, Радиочастотная абляция (РЧА) в сравнении с микроволновой абляцией (МВА)
С тех пор как Росси впервые использовал радиочастотную абляцию (РЧА) для лечения рака печени в 1993 году, применение РЧА постепенно набирало популярность. В настоящее время РЧА считается одним из радикальных методов лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы после хирургической резекции и трансплантации печени. В многоцентровом проспективном клиническом исследовании, проведенном Livraghi и др., 5-летняя выживаемость резектабельной гепатоцеллюлярной карциномы малого размера, леченной с помощью РЧА, составила 68,5%, что было выше, чем при хирургической резекции. Многоцентровое проспективное клиническое исследование Livraghi и др. показало, что 5-летняя выживаемость после РЧА при резектабельной небольшой гепатоцеллюлярной карциноме составила 68,5%, что было аналогично показателю хирургической резекции. Поэтому РЧА рассматривается как альтернатива хирургической резекции при небольших гепатоцеллюлярных карциномах диаметром ≤2,0 см. Результаты РКИ, проведенного Чен Миншань и др. в Китае, также показали отсутствие значительной разницы в 3-летней выживаемости между группой хирургической резекции и группой РЧА. По сравнению с хирургической резекцией, РЧА имеет следующие преимущества: (1) она менее инвазивна и менее реактивна, а продолжительность пребывания в стационаре, частота осложнений и смертность значительно ниже, чем при хирургической резекции; (2) она безопасна, частота осложнений после РЧА у 2320 пациентов составила 2,2%, а в зарубежных странах — всего 4,7%; (3) ее можно повторять несколько раз, и она имеет преимущества при множественных и рецидивирующих небольших гепатоцеллюлярных карциномах. (3) он может проводиться многократно и имеет преимущества при множественных и рецидивирующих небольших гепатоцеллюлярных карциномах.
Однако Hasegawa и др. сообщили, что 2 857 случаев малой гепатоцеллюлярной карциномы были пролечены хирургической резекцией и 3 022 случая — РЧА, и результаты показали, что в обеих группах были схожие показатели 2-летней выживаемости, но частота рецидивов была значительно ниже в группе хирургической резекции, чем в группе РЧА. В отечественном РКИ, сравнивающем хирургическую резекцию и РЧА при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме, не было статистически значимой разницы в 3-летней выживаемости между двумя группами, но 3-летняя выживаемость без опухоли была выше в группе хирургической резекции, чем в группе РЧА, а частота местных рецидивов была ниже, чем в группе РЧА. Этот вывод был также подтвержден в соответствующем мета-анализе. Это может быть связано с тем, что РЧА в основном лечит поражения, видимые на визуализации, что приводит к остаточным микроскопическим поражениям или запущенным сателлитным очагам, в то время как хирургическая резекция может полностью удалить опухолевые поражения, одновременно удаляя микроскопические раковые очаги, метастазирующие по портальным ветвям опухоли. В то же время РЧА страдает от неполной абляции, высокой частоты местных рецидивов и неточной оценки послеоперационной визуализации.
MWA — это еще один метод термической абляции. Как ретроспективный анализ, так и РКИ исследования показали, что нет существенной разницы между МДЖ и РЧА с точки зрения местной эффективности, частоты осложнений и долгосрочной выживаемости при лечении гепатоцеллюлярной карциномы малого размера.
В клинической практике выбор между хирургической резекцией или РЧА или МДЖ должен основываться на функции печени и конституции пациента, размере, количестве и расположении опухоли и т.д. В частности, при небольшой гепатоцеллюлярной карциноме в центральной области правой печени с диаметром опухоли ≤3 см альтернативой хирургической резекции может быть РЧА или МДЖ. Перкутанная РЧА или МДЖ является наиболее малоинвазивным способом, но для небольших гепатоцеллюлярных карцином с плохим резервом печени и опухолью, расположенной на поверхности печени, РЧА или МДЖ может быть выполнена лапароскопически, и только некоторые небольшие гепатоцеллюлярные карциномы в особых местах требуют открытой РЧА или МДЖ.
2. паллиативные методы местного лечения
2.1. Интратуморальное введение безводного спирта (PEI)
PEI был первым методом локальной абляции, который был использован. Исследования показали, что показатели 1-летней, 2-летней и 3-летней выживаемости при лечении гепатоцеллюлярной карциномы малого размера с помощью PEI составляют 98,10%, 82,04% и 53,00% соответственно, что близко к эффекту хирургической резекции.PEI имеет преимущества меньшего количества осложнений, простоты операции и низкой стоимости при лечении гепатоцеллюлярной карциномы малого размера. Недавно, чтобы преодолеть недостатки традиционного PEI, который затрудняет равномерное распределение спирта в опухоли и требует повторных процедур, модифицированная «многополюсная игла для введения спирта» содержит выдвигающуюся вспомогательную иглу, которая может достигать 5 см в диаметре, когда вспомогательная игла полностью открыта, облегчая равномерное распределение спирта в опухоли. В Первом госпитале Университета Сунь Ятсена с помощью этой методики удалось добиться 95-процентного показателя полной абляции небольшой гепатоцеллюлярной карциномы. Этот метод особенно подходит для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой, которые отказываются от радикальных методов лечения по финансовым причинам.
2.2. Транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАСЭ)
ТАСЭ является одним из вариантов лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой небольших размеров, не поддающейся хирургической резекции, и широко используется в клинической практике. Однако РКИ показали, что традиционная ТАСЭ не увеличивает выживаемость пациентов, возможно, потому, что ее эффективность ограничена артериальным кровоснабжением опухоли, что затрудняет полное уничтожение раковых клеток. Метод «суперселективной канюляции и сегментарной эмболизации» позволяет заполнить опухолевое поражение йодным маслом, полностью блокируя кровоснабжение печеночной артерии, а также позволяет йодному маслу проникнуть в мелкие ветви воротной вены вокруг опухоли, блокируя кровоснабжение воротной вены вокруг опухоли, достигая цели двойной эмболизации печеночной артерии и воротной вены; в то же время, неопухолевые ткани могут быть защищены.
2.3. высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) и трехмерная конформная радиотерапия (3DCRT)
HIFU в основном использует высокую энергию ультразвука в области фокуса для создания высоких тепловых и кавитационных эффектов, чтобы вызвать коагуляционный некроз опухолевой ткани в целевой области (т.е. области лечения). Трехмерная конформная радиотерапия (3DCRT) использует стереотаксическую технологию для точного определения местоположения целевой области (небольшая гепатоцеллюлярная карцинома), а количество и угол полей устанавливаются в соответствии с трехмерным планом лечения. Оба вида лечения являются паллиативными. Однако оба эти метода являются паллиативными, и существует множество объективных и субъективных факторов, влияющих на их эффективность.
2.4. Криотерапия
В настоящее время наиболее часто используемым методом криоабляции является аргон-гелиевая таргетная криоабляция опухоли, которая использует аргон-таргетное охлаждение для быстрого охлаждения раковой ткани до температуры ниже -160℃, а затем повторное охлаждение до 20-40℃ с помощью гелия, который может непосредственно вызвать обезвоживание и разрыв раковых клеток; или разрушить мелкие кровеносные сосуды опухоли, чтобы вызвать ишемию и гипоксию, что приводит к гибели раковых клеток. Поскольку его клиническое применение при гепатоцеллюлярной карциноме небольших размеров встречается гораздо реже, чем РЧА или МДЖ, необходимо накопить еще больше опыта, прежде чем можно будет обоснованно оценивать его эффективность.
3. комбинированная последовательная терапия
Одним из принципов стандартизированного лечения гепатоцеллюлярной карциномы является комбинированная терапия, а совместное использование нескольких методов лечения может помочь повысить эффективность.
В последние годы некоторые ученые комбинировали РЧА и ПЭИ для лечения небольшой гепатоцеллюлярной карциномы. Комбинированная группа превосходила группу, в которой проводилась только РЧА, по показателям полной абляции опухоли, частоты местных рецидивов, времени рецидива и послеоперационной выживаемости. Причинами повышения эффективности были: РЧА нагревает вводимый безводный этанол, увеличивая его терапевтический эффект; PEI эмболизирует мелкие сосуды, уменьшая эффект потери тепла, вызванный кровотоком; безводный этанол может диффундировать к месту утечки РЧА, а также к периферии зоны абляции РЧА, таким образом, достигается более эффективная граница безопасности.
Также чаще сообщалось о применении РЧА в сочетании с химиотерапией с эмболизацией сегментарных артерий, причем эффективность в группе с такой комбинацией была выше. Это может быть связано с тем, что при использовании только РЧА обильный кровоток вокруг гепатоцеллюлярной карциномы отводит часть тепла и уменьшает степень абляции, тогда как при химиоэмболизации печеночной артерии кровоток уменьшается, что увеличивает степень абляции опухоли.
Также сообщалось о ТАСЭ в сочетании с лечением PEI; после эмболизации ТАСЭ кровоснабжения печеночной артерии опухоли, опухоль частично некротизируется, кровоснабжение опухоли явно снижается, паренхима разрыхляется и разрушается перегородка, что облегчает диффузию безводного этанола в опухоли и уменьшает промывание и шунтирование безводного этанола.
4.Системное лечение
Поскольку рак печени является системным заболеванием, пациентам с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой необходимо своевременное противовирусное лечение после операции в соответствии с конкретным состоянием инфекции вируса гепатита. Кроме того, традиционная китайская медицина и биологическая иммунотерапия полезны в качестве вспомогательного лечения для укрепления иммунитета пациентов, улучшения сопутствующих симптомов, повышения качества выживания и задержки рецидива опухоли. Что касается молекулярно-направленной терапии, такой как сорафениб, который является единственным многоцелевым молекулярно-направленным препаратом, доказавшим свою эффективность в лечении рака печени, его основным показанием является рак печени средней и поздней стадии. Малая гепатоцеллюлярная карцинома — это не то же самое, что гепатоцеллюлярная карцинома ранней стадии, и ее можно рассматривать для пациентов с малой гепатоцеллюлярной карциномой с сосудистой инфильтрацией или внутрисосудистым тромбозом после операции, но необходимы дополнительные исследования и изучения.
В заключение следует отметить, что выбор метода лечения малой гепатоцеллюлярной карциномы — это научный и диалектический процесс принятия клинических решений, который требует всестороннего рассмотрения на основе общего состояния пациента и резервной функции печени, размера, количества и расположения опухоли, технических возможностей отделения и пожеланий пациента, чтобы сформулировать наилучший индивидуальный план лечения для пациента.
В целом, для пациентов с небольшой гепатоцеллюлярной карциномой с хорошей функцией печени хирургическая резекция по-прежнему является предпочтительным вариантом лечения; для пациентов с циррозом и глубокими опухолями, особенно в центре правой печени, РЧА или МДЖ могут быть предпочтительным вариантом лечения из-за высокого риска операции и трудности обеспечения достаточного поля; для пациентов с тяжелым циррозом и печеночной недостаточностью трансплантация печени является лучшим вариантом лечения. В то же время необходимо обратить внимание на научное сочетание различных методов лечения, чтобы лечение малого рака печени было более стандартизированным и унифицированным, с целью достижения очередного скачка в эффективности лечения малого рака печени. Однако реальное улучшение или прорыв в лечении малого рака печени все еще может зависеть от дальнейшего изучения и уточнения основных исследований рака печени, особенно механизма рецидива и метастазирования.