2015 NCCN Breast Cancer Guidelines: Stage IV metastatic/recurrent breast cancer staging and examination Staging and examination Оценка стадирования включает анамнез и физикальное обследование, анализ КС и печеночных функций, КТ грудной клетки, сканирование костей, КТ или МРТ брюшной полости и, если возможно, биопсию первого рецидива. Если стадия заболевания неясна, ПЭТ с фторидом натрия или ПЭТ/КТ, как правило, не рекомендуется. Имеются ограниченные данные по использованию ПЭТ/КТ-сканирования (в основном ретроспективные исследования). Биопсия подозрительного участка дает более точную информацию о стадировании, чем ПЭТ/КТ-сканирование.
ПЭТ/КТ с ФДГ полезна для подозрительных участков (категория 2B), а для выявления костных метастазов рекомендуется сканирование костей или ПЭТ/КТ с фторидом натрия (категория 2B), но если костные метастазы были выявлены с помощью ПЭТ/КТ с ФДГ, дальнейшее сканирование костей не требуется.
Биопсию следует проводить, когда метастазы уже имеются или когда они впервые рецидивируют, что поможет определить их гистологию, биомаркеры и выбрать варианты лечения.
Следует повторить определение рецепторного статуса, особенно у пациентов, у которых ранее рецептор был неизвестен, отрицателен или не экспрессирован. Эндокринная терапия может быть рассмотрена для пациентов с постоянными положительными или ранее положительными рецепторами, независимо от повторного тестирования или последних результатов теста.
Для пациенток с высоким риском наследственного рака молочной железы рекомендуется консультация генетика.
Лечение локализованных поражений Для большинства пациенток с местным рецидивом после консервативной терапии молочной железы и биопсии сентинельного лимфатического узла предпочтительным хирургическим подходом является мастэктомия и иссечение подмышечных лимфатических узлов I/II уровня.
Подчеркивается важность индивидуального подхода к лечению пациентов, у которых рецидив ограничивается одним участком.
Лечение IV стадии или рецидивирующего/метастатического рака молочной железы может проводиться с помощью системной терапии для продления выживаемости и улучшения качества жизни, но не является лечебным. Поэтому предпочтение следует отдавать наименее токсичному лечению, причем эндокринная терапия менее токсична, чем цитотоксическая.
1. Поддерживающая терапия для пациентов с метастазами в кости Имеются обширные данные клинических исследований, показывающие, что бисфосфонатные препараты золедроновая кислота или памидронат дисодия могут использоваться для борьбы с явлениями, связанными с костями (SRE), у пациентов с метастатическим раком молочной железы.
Бисфосфонатные препараты и деносумаб ассоциируются с остеонекрозом челюсти (ОНЧ). Состояние здоровья зубов и стоматологические процедуры являются известными факторами риска ОНЖ. Поэтому перед введением бисфосфонатных препаратов или Деносемида рекомендуется провести стоматологический осмотр и, по возможности, избегать стоматологических операций во время приема препарата. Другие факторы риска включают химиотерапию или кортикостероиды, а также заболевания пародонта и зубные абсцессы.
(1) Пациентов с костными метастазами бисфосфонатами следует лечить инъекционными бисфосфонатами (например, памидронат дисодиум, золедроновая кислота) в сочетании с кальцием и витамином D перорально, особенно у пациентов с остеолитическими очагами и/или несущими вес костями, или у которых ожидается выживаемость ≥3 месяцев, или уровень креатинина ниже 3 мг/дл (категория 1).
(2) Пациенты, которым подходит терапия бисфосфонатами, также подходят для терапии деносумабом (класс 1). Эта рекомендация основана на результатах рандомизированного контролируемого исследования деносумаба с золедроновой кислотой.
2. Эндокринная терапия при IV стадии или рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы Пациентки с рецидивирующим или метастатическим ER и/или PR-позитивным заболеванием подходят для эндокринной терапии.
Эндокринная терапия для женщин в постменопаузе включает нестероидные ингибиторы ароматазы (алатриптан и летрозол), стероидные ингибиторы ароматазы (экземестан), сывороточные модуляторы ER (тамоксифен и торемифен), даунрегуляторы ER (флувастатин), прогестины (мегестрола ацетат), андрогены (флуоксиместерон) и эстрогены в высоких дозах (этинилэстрадиол).
Эндокринная терапия для женщин в пременопаузе включает селективные модуляторы ЭР (тамоксифен и торемифен), агонисты ЛГ-РГ (гозерелин и лейпролид), овариэктомию, прогестины (мегестрола ацетат), андрогены (фторметандростенол) и эстрогены в высоких дозах (этинилэстрадиол). Для большинства пациенток после лечения тамоксифеном подходит подавление или резекция яичников в сочетании с эндокринной терапией.
Токсичность эндокринной терапии низкая. Группа рекомендует рассматривать возможность проведения эндокринной терапии у пациенток с отрицательными гормональными рецепторами (поражения ограничены костями или мягкими тканями, или без симптомов висцеральных органов) независимо от их статуса HER2.
Для постменопаузальных женщин, не принимавших антиэстрогенную терапию или принимавших преэстрогенную терапию более 1 года, могут быть выбраны ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы ЭР или даунрегуляторы ЭР.
Для пременопаузальных женщин, которые в течение 1 года проходили антиэстрогенную терапию, предпочтительным методом лечения второй линии является оофорэктомия или супрессия. Для пременопаузальных женщин, не принимавших антиэстрогенную терапию, начальным лечением являются селективные ER-модуляторы или подавление/удаление яичников плюс эндокринная терапия.
У пременопаузальных пациенток с гормональными рецепторами и HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в нескольких исследованиях было обнаружено преимущество в PFS при использовании ингибиторов ароматазы плюс трастузумаб или лапатиниб.
Пациентки, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или рецидив во время лечения нестероидными ингибиторами ароматазы, могут быть рассмотрены на предмет назначения экземестана плюс эверолимуса.
В случае прогрессирования заболевания многие пациентки с гормоночувствительным раком молочной железы успешно применяют последовательную эндокринную терапию.
3. пациентки с цитотоксической химиотерапией для IV стадии или рецидивирующего/метастатического рака молочной железы, не ограниченного костями или мягкими тканями, которые имеют отрицательные гормональные рецепторы, пациентки с метастатическими симптомами во внутренние органы, или пациентки, которые имеют положительные гормональные рецепторы, не чувствительны к эндокринной терапии и должны получать химиотерапию.
По сравнению с химиотерапией, проводимой одним агентом, комбинированная химиотерапия имеет более высокую частоту ответов и более позднее начало прогрессирования заболевания; однако при этом наблюдается повышенная токсичность, незначительное влияние на выживаемость пациентов и необходимость снижения дозы отдельных препаратов.
(1) Отдельные цитотоксические препараты классифицируются в соответствии с эффективностью, токсичностью и режимом лечения. Предпочтительные отдельные препараты Группы включают: антрациклины, доксорубицин, эпирубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин; паклитаксел, паклитаксел, доцетаксел и паклитаксел, связанный с альбумином; антиметаболиты, капецитабин и гемцитабин; и непаклитаксельные ингибиторы микротрубочек, эрибулин и винкристин.
Эрибулин — это непаклитаксельный ингибитор микротрубочек, применяемый у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получили по крайней мере 2 предшествующих химиотерапевтических агента. Испытания фазы 3 показали, что эрибулин продлевает OS на один год и замедляет время до прогрессирования. Несколько испытаний подтвердили эффективность эрибулина при метастатическом раке молочной железы.
Другие отдельные препараты, перечисленные по группам: циклофосфамид, карбоплатин, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, цисплатин, изабепилон и эпирубицин.
Иксабепилон, аналог эпотилона В, также используется в качестве единственного агента для лечения рецидивирующего или метастатического рака молочной железы.
(2) В комбинации, группа рекомендует FAC/CAF, FEC, AC, EC, CMF, доцетаксел и капецитабин, гемцитабин и паклитаксел, гемцитабин и карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб.
Ряд испытаний подтвердил роль бевацизумаба в лечении метастатического рака молочной железы.
Как и эндокринная терапия, химиотерапия используется в качестве непрерывной терапии. Современные рекомендации включают дозу и схему химиотерапии, а отсутствие ответа на 3 курса химиотерапии является руководством к паллиативному лечению.
Пациенты с метастатическим раком молочной железы часто имеют местные проблемы; местная радиотерапия, хирургия или местная химиотерапия (интратекальный метотрексат при контагиозном моллюске) могут помочь в решении местных проблем.
4. HER2-таргетная терапия при IV стадии или рецидивирующем метастатическом раке молочной железы HER2-положительные пациентки могут получить пользу от HER2-таргетной терапии. Группа экспертов рекомендует отбирать пациентов с HER2-положительным результатом ISH или 3+ результатом IHC для проведения HER2-таргетной терапии.
(1) Варианты лечения первой линии при HER2-позитивности Группа экспертов NCCN разделила варианты терапии, направленной на HER2, на предпочтительные и другие варианты.
Предпочтительные схемы первой линии.
Комиссия NCCN рекомендует патуксимаб плюс трастузумаб в комбинации с паклитакселом в качестве предпочтительной схемы первой линии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. Патуксимаб плюс трастузумаб в комбинации с доцетакселом — рекомендация NCCN класса 1, а паклитаксел — рекомендация NCCN класса 2.
Другие схемы первой линии.
Трастузумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами или в качестве монотерапии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы — другие доступные варианты первой линии. Для пациенток с рецепторами гормонов и HER2-положительных пациентов группа рекомендует начальную эндокринную терапию.
Панель NCCN включила трастузумаб в список альтернативных вариантов лечения первой линии для HER2-положительных пациентов со следующими препаратами: паклитаксел или плюс карбоплатин, доцетаксел, винкристин и капецитабин.
Варианты лечения HER2-положительного рака молочной железы на основе трастузумаба.
Комиссия NCCN рекомендует для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы схему первой линии на основе трастузумаба, обеспечивающую устойчивую блокаду HER2. Эта рекомендация также относится к пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали адъювантную терапию трастузумабом. Несколько исследований продемонстрировали эффективность схем лечения на основе трастузумаба. Однако оптимальная продолжительность непрерывного приема трастузумаба еще не установлена.
Репрезентативные схемы лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы перечислены в руководстве NCCN. Однако оптимальная продолжительность HER2-таргетной терапии еще не определена.
Предпочтительной схемой лечения HER2-положительного рака молочной железы является схема на основе трастузумаба.
T-DM1 (адо-трастузумаб эмтансин) — это препарат, связанный с антителами, который соединяет трастузумаб, обладающий противоопухолевыми свойствами, направленными на HER2, с DM1, цитотоксическим ингибитором микротрубочек, посредством стабильной связи. Недавние международные многоцентровые клинические исследования фазы 3 продемонстрировали эффективность и безопасность T-DM1 у пациентов с HER2-положительным распространенным и метастатическим раком молочной железы; T-DM1 значительно улучшил PFS и OS по сравнению с лапатинибом в комбинации с капецитабином.
Панель NCCN рекомендует T-DM1 в качестве предпочтительного режима для пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали терапию на основе трастузумаба.
Другие варианты лечения HER2-положительного рака молочной железы на основе трастузумаба.
Патуксимаб может быть использован у пациентов после терапии первой линии.
Комиссия NCCN считает, что трастузумаб плюс патуксимаб (с или без цитотоксических агентов, таких как винкристин или паклитаксел) могут быть рассмотрены для пациентов, у которых заболевание ухудшилось после схем на основе трастузумаба. Анти-HER2 терапия требует дальнейшего определения идеальной последовательности дозирования.
Капецитабин плюс лапатиниб — это также вариант для HER2-положительных пациентов, у которых заболевание ухудшилось после лечения схемами на основе трастузумаба. Существуют также исследования, подтверждающие эффективность лапатиниба в комбинации с летрозолом и лапатиниба в комбинации с трастузумабом.
Из-за недостатка данных комиссия не рекомендует использовать комбинацию трастузумаба и лапатиниба в дополнение к другим химиотерапевтическим препаратам.
Для пациентов с метастатическим раком молочной железы и первичными опухолями основным лечением, рекомендованным NCCN, является системная терапия; для пациентов, которым требуется облегчение или у которых могут развиться осложнения (изъязвление кожи, кровотечение, поражение цветной капусты, боль), после начальной системной терапии рассматривается возможность хирургического вмешательства. Операция обычно применяется только в том случае, если опухоль можно полностью удалить или если заболевание в другом месте не представляет непосредственной угрозы для жизни. Радиотерапия может рассматриваться как альтернатива хирургическому лечению.
Отдаленные метастазы, требующие рассмотрения вопроса о местном лечении.
Хирургия, радиотерапия или региональная химиотерапия (например, интратекальный метотрексат) показаны при локализованных клинических поражениях.
Адъювантная термотерапия (категория 3) может быть рассмотрена в дополнение к радиотерапии при местном рецидиве/метастазах.
Наблюдение за метастатическим раком молочной железы включает проведение различных оценок, которые требуют от клиницистов сбора информации о заболевании и определения того, что эффективность и токсичность лечения находятся в приемлемых пределах.
Для оценки заболевания рекомендуется использовать общепринятые критерии (например, критерии RECIST или ВОЗ). Одни и те же методы оценки должны использоваться в течение определенного периода времени, например, аномалии грудной клетки, первоначально диагностированные с помощью компьютерной томографии, должны сопровождаться компьютерной томографией во время мониторинга.
Оптимальная частота тестирования не определена. Таблица с краткими рекомендациями по частоте и типу наблюдения приведена на странице, посвященной принципам наблюдения при метастатическом раке молочной железы, но это только основной принцип, и он должен быть индивидуализирован в зависимости от клинической ситуации.