В последние годы, по мере повышения уровня жизни людей и изменения структуры питания, растет число людей, страдающих ожирением и гиперлипидемией, постепенно увеличивается и число случаев острого панкреатита, вызванного гиперлипидемией. Гиперлипидемия (ГЛ) является одной из причин острого панкреатита (ОП), а возникающий при этом панкреатит называется гиперлипидемическим острым панкреатитом (ГАП). панкреатит (HAP).
АД тесно связано с уровнем триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови и в меньшей степени с уровнем холестерина в сыворотке крови. От 1,3 до 3,8% случаев АД имеют гиперлипидемию, в то время как от 12% до 38% пациентов с АД имеют повышенные показатели ТГ в крови. Таким образом, ГЛ является как причиной АД, так и распространенным осложнением метаболических нарушений АД, и эти два заболевания часто образуют порочный круг. Клинические особенности этого вида панкреатита несколько отличаются от наиболее распространенных билиарного панкреатита и алкогольного панкреатита, что иногда может привести к неправильной диагностике. Автор объединяет клинический опыт и ссылается на отечественную и международную литературу, чтобы обсудить этиологию и патогенез, клинические особенности и диагностику, варианты лечения и профилактики в интересах читателей.
1. Этиология и патогенез HAP
Существует пять основных типов ГЛ, в том числе связанные с HAP типы I, IV и V. Первичная ГЛ часто встречается при семейных липидных нарушениях. Первичная ГЛ обычно связана с семейным дефицитом липопротеиназ (ЛПЛ) и семейным дефицитом апо-c II. Основными причинами вторичной ГЛ являются алкоголизм, сахарный диабет, ожирение, синдром гемофагоцитоза, диета с высоким содержанием жиров, применение лекарств, таких как триамцинолон ацетонид и диуретики, а также беременность. Патогенез ГЛ сложен, и ГЛ вызывает ГЛ в основном путем влияния на секрецию панкреатической жидкости, вызывая нарушения микроциркуляции поджелудочной железы и повреждая альвеолярные клетки поджелудочной железы.
(1) ГЛ может привести кровь поджелудочной железы в гиперкоагуляционное состояние, что способствует тромбообразованию; наряду с накоплением липидных частиц сыворотки крови, блокирующих микрососуды поджелудочной железы, что вызывает нарушения микроциркуляции поджелудочной железы.
(2) HL активирует тромбоциты и высвобождает большое количество тромбоксана A2 (TXA2), который обладает сильным сосудосуживающим действием, при этом повреждая эндотелиальные клетки сосудов поджелудочной железы и снижая секрецию простациклина (PGI2), который обладает сильным сосудорасширяющим действием, что приводит к дисбалансу TXA2/PGI2 и усугубляет нарушения микроциркуляции поджелудочной железы.
(3) Чрезмерное количество частиц целекоксиба эмболизируется в микрососудах поджелудочной железы или паренхиме поджелудочной железы, образуя желтые опухоли, что приводит к нарушениям микроциркуляции поджелудочной железы.
(4) При ГЛ высокие концентрации ТГ в поджелудочной железе и перипанкреатической области гидролизуются панкреатической липазой, в результате чего локально образуется большое количество свободных жирных кислот (СЖК), вызывая ацидоз, активируя трипсиноген и усугубляя панкреатическое самопереваривание.
(5) ФФА оказывает прямое цитотоксическое воздействие на альвеолярные клетки поджелудочной железы и эндотелиальные клетки капилляров, вызывает повреждение биопленки и повышение проницаемости, усиливая токсическое действие цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, что приводит к набуханию и деформации митохондрий и усугубляет стойкую ишемию и некроз в поджелудочной железе.
2. Клинические особенности и диагностика HAP
Клинические проявления HAP схожи с таковыми при панкреатите, вызванном другими причинами, и проявляются в основном в виде постоянных болей в верхней части живота, которые могут иррадиировать в поясницу, вздутия живота, тошноты и рвоты. Однако существуют различия в истории развития гиперлипидемического панкреатита. Пациенты с гиперлипидемическим панкреатитом могут иметь склонность к злоупотреблению алкоголем, ожирению, беременности, сахарному диабету и, в небольшом количестве случаев, семейную или личную историю гипертриглицеридемии. Начало гиперлипидемического панкреатита происходит быстро, и пациенты с ГПОД имеют легкие клинические симптомы, проявляющиеся в виде преходящего повышения уровня амилазы, с небольшим количеством осложнений, в основном при легком АД, но с тенденцией к рецидивам.
Пациенты с АД с ГЛ имеют более тяжелые клинические симптомы, часто сопровождающиеся тяжелыми метаболическими нарушениями в организме (например, быстрый подъем сахара в крови, синдром полиорганной недостаточности и т.д.), с множеством осложнений и плохим прогнозом. Когда показатели ТГ в крови чрезвычайно повышены, пациенты с ХАП могут испытывать сильные боли в животе, что может привести к фульминантной АГ или даже смерти; частота развития жировой печени и ЛПНП соответственно выше, когда ХАП сочетается с абсцессами поджелудочной железы.
При HAP в плазме крови присутствует нелипидный ингибирующий фактор, подавляющий активность амилазы крови, который может попадать в мочу через почки и подавлять активность амилазы мочи. Поэтому у пациентов с НАС часто не наблюдается значительного повышения активности амилазы в крови или моче. Заболевание следует подозревать в случаях сильных болей в животе во время беременности, когда другие причины исключены. Для пациентов с клиническими подозрениями на ХАП, но при отсутствии или незначительном повышении амилазы крови и мочи, дальнейшее обследование поджелудочной железы и перипанкреаса с помощью УЗИ, КТ или МРТ может помочь в диагностике, особенно динамическая расширенная КТ, которая имеет большую референсную ценность для наличия панкреонекроза.
После установления панкреатита, ТГ >11,3 ммоль/л или ТГ 5,65-11,3 ммоль/л и целиакия в сыворотке крови, исключая другие причины панкреатита, может быть поставлен диагноз гиперлипидемического панкреатита (HAP), для тех, чьи липиды крови выше референсного диапазона, но в сыворотке крови нет целиакии. Для тех, чьи липиды крови превышают референсный диапазон, но в сыворотке крови не обнаружена целиакия, их можно описать только как панкреатит с гиперлипидемией или как преходящее повышение липидов крови вследствие стресса, вызванного панкреатитом.
3. лечение и профилактика HAP
HAP проявляет как общие характеристики AP, так и его специфичность. Хотя единого и эффективного плана лечения ГПОД не существует, ключевым моментом в лечении ГПОД является быстрое устранение первичных и вторичных факторов, вызывающих ГЛ, и снижение уровня ТГ в крови на основе стандартизированного лечения АД. Когда значение ТГ в крови опускается ниже 5,65 ммоль/л, дальнейшее прогрессирование ХПН можно остановить.
3.1 Обычное лечение панкреатита: Обычное лечение включает голодание, декомпрессию желудочно-кишечного тракта, нутритивную поддержку, ингибирование панкреатической экзокринной секреции, ингибирование активности панкреатических ферментов, профилактические антибиотики и поддержание водно-электролитного кислотно-щелочного баланса. Следует отметить, что жировые эмульсии противопоказаны для поддержки парентерального питания у этих пациентов, особенно при уровне ТГ >4,5 ммоль/л, что может увеличить количество липидов в организме и усугубить состояние.
В настоящее время существует стандарт использования жировых эмульсий, а именно: можно использовать ТГ 1,7-3,4 ммоль/л, 3,5-4,5 ммоль/л следует использовать с осторожностью, а в процессе применения необходимо регулярно проверять уровень липидов в организме. Для пациентов с тяжелой АГП, которые долгое время голодали и общее состояние которых в конце дня оставляет желать лучшего, если уровень ТГ в крови составляет от 1,7 до 3,4 ммоль/л, при условии строгого контроля липидов крови можно назначить жировую эмульсию короткой и средней цепи в объеме ≤750 мл в течение 24 ч и жировую эмульсию длинной цепи в объеме ≤250 мл в течение 24 ч. Если уровень ТГ в крови > 5,65 ммоль/л после 1 или 2 ч приема жировой эмульсии, его следует немедленно прекратить. ммоль/л следует немедленно прекратить прием препарата. Тест на жировой профиль следует периодически пересматривать в течение всего периода использования жировой эмульсии и прекратить его, если тест положительный.
3.2 Применение липидоснижающих препаратов: Липидоснижающие препараты можно вводить через назальную питательную трубку или трубку для энтерального питания. Липидоснижающие препараты могут эффективно снизить уровень ТГ в крови на 20-60%. При первичной ГПОД предпочтительны фибратные липидоснижающие препараты, такие как фенофибрат, гемфиброзил и бензофибрат. Механизм снижения уровня липидов заключается в усилении активности липопротеиназ и содействии гидролизу ТГ. Некоторые данные утверждают, что бета-липидоснижающие препараты могут одновременно снизить уровень ТГ на 50% и повысить уровень холестерина ЛПВП на 20%.
Jain и др. показали, что длительный прием фенофибрата может поддерживать нормальный уровень ТГ в сыворотке крови и эффективно предотвращать рецидивы панкреатита. Ниацин оказывает значительное влияние на повышение уровня ЛПВП и может снизить уровень ТГ в сыворотке крови на 30%-50% за счет ингибирования синтеза липопротеинов очень низкой плотности, поэтому он менее эффективен, чем фибраты, в снижении уровня ТГ. Статины не являются предпочтительными при гиперлипидемии, которая преимущественно повышает уровень холестерина. Из-за медленного начала действия пероральных липидопонижающих препаратов пациенты часто страдают от распирания в животе во время начала действия и не должны принимать пищу, поэтому в основном рекомендуется профилактическое применение.
3.3 Очистка крови: Очистка крови, включая обмен плазмы и гемофильтрацию, может быть рассмотрена у пациентов с тяжелой формой ГПОД. Плазмообмен (PE) включает поэтапный забор крови пациента, удаление плазмы для удаления содержащихся в ней ТГ и избытка воспалительных цитокинов, возвращение других компонентов крови пациенту и повторное введение свежезамороженной плазмы и альбумина. В нескольких случаях за рубежом сообщалось о значительном улучшении в последнее время и значительном снижении частоты рецидивов у пациентов, получавших лечение ПЭ.
Kyriakidis и др. провели плазмообмен у пяти пациентов с ГПОД и обнаружили, что он эффективно снижает уровень липидов и улучшает симптомы. За исключением одного случая, когда была проведена операция, не было ни одного случая смерти, и у всех не было рецидивов при наблюдении в течение 4-28 месяцев. Время проведения ПЭ имеет решающее значение для успешного лечения и должно быть выполнено как можно скорее после начала заболевания, обычно в течение 48-72 часов.
Лучшее время для лечения ВЧС — в течение 72 часов после начала заболевания, и чем раньше наступит эффект, тем лучше. Лучшее время для лечения ВЧД — в течение 72 часов от начала заболевания.
3.4 Применение гепарина и инсулина: Липопротеиназа (LPL) является ключевым ферментом в эндогенном и экзогенном метаболизме липидов и играет важную роль в клиренсе липидов. Непрерывное внутривенное введение гепарина (или подкожное введение низкомолекулярного гепарина) и инсулина (контроль глюкозы крови ниже 11,1 ммоль/л) может активировать LPL, ускорить деградацию частиц целюлита, значительно снизить уровень ТГ в крови, улучшить микроциркуляцию поджелудочной железы и предотвратить активацию нейтрофилов, что является эффективным средством лечения HAP. Berger и др. лечили пять пациентов с тяжелой HAP непрерывным внутривенным введением низкомолекулярного гепарина и инсулина. У всех из них уровень ТГ в крови снизился до уровня ниже 2,8 ммоль/л, а осложнений и смерти не было ни в одном случае.
3.5 Китайская медицина: Китайская медицина признает HAP как состояние твердого тепла или улавливания тепла, обструкции внутренней Ци и твердого тепла в селезенке и желудке. Поэтому основной принцип лечения этого заболевания заключается в том, чтобы пройти через подкладку и атаковать нижнюю часть тела, очистить тепло и провести детоксикацию организма, а также активизировать кровообращение и устранить застой крови. Для поддержания эффективного объема крови, предотвращения шока и уменьшения воспалительной реакции обычно используются инъекции Shengve и Huangqi, которые улучшают Ци и сохраняют Ян, вместе с низкомолекулярной декстрозой или кортикостероидными препаратами. Для снятия паралича кишечника, усиления перистальтики кишечника и контроля кишечной бактериальной транслокации часто используется метод постукивания Tongli, формула Da Chengqi Tang, Huang Lian Detoxification Tang с добавлением и вычитанием, Gentian Diarrhea Liver Tang с добавлением и вычитанием, а также метод наружного применения Pi Nian на весь живот или гаваж сырого ревеня может быть использован для содействия поглощению асцита, исчерпанию и дефекации, снижению внутрибрюшного давления и улучшению симптомов.
3.6 Хирургическое вмешательство: Хирургическое вмешательство должно исключать период острой реакции, но если комбинированный абдоминальный компартмент-синдром не снимается краткосрочным консервативным лечением внутрибрюшного давления, следует провести открытую декомпрессию и дренирование. Что касается сроков хирургического вмешательства, то в настоящее время консенсус заключается в том, что панкреонекроз с инфекцией является абсолютным показанием к операции, а основной целью хирургического вмешательства является удаление некротической ткани, промывание и дренирование брюшной полости для остановки прогрессирования заболевания.
Для пациентов без перипанкреатической инфекции, но с большим количеством перитонеальной жидкости, можно использовать дренаж и промывание брюшной полости для вывода перитонеального экссудата, богатого панкреатическими ферментами и различными вредными веществами, из организма, чтобы разбавить концентрацию ферментативных токсинов в перитонеальном экссудате и уменьшить местное и системное повреждение, вызванное им.
4. предотвращение HAP
4.1 Общая профилактика: контроль питания, прием липидопонижающих препаратов для снижения уровня липидов в крови, увеличение физической нагрузки и снижение массы тела у людей с ожирением. Ожирение является независимым фактором риска АП и важным показателем для оценки прогноза АП, а также имеет сильную корреляцию с HL.
4.2 Профилактика в особых группах населения: Беременным женщинам следует контролировать уровень липидов и липопротеинов в течение всей беременности, а при обнаружении повышенных липидов контролировать их с помощью диеты и не принимать липидопонижающие препараты. Glueck и др. предлагают прекратить прием эстрогена или триамцинолона, если уровень ТГ в крови >7,90 ммоль/л, а уровень ТГ >3,39 ммоль/л является относительным противопоказанием к применению. Другие препараты, такие как диуретики и β-блокаторы, могут быть отменены, если они неэффективны, после модификации диеты.
4.3 Генная терапия: Для лечения гипер-ТГемии, вызванной наследственным дефицитом ЛПНП, некоторые зарубежные ученые предложили использовать генную терапию. Этот метод все еще находится на стадии исследования. Эксперименты на животных показали, что при введении препарата под названием AAV1-LPLS447X кошкам и крысам с дефицитом LPL миогенные клетки могут производить и выделять ферментативно активную LPL, что приводит к снижению уровня ТГ в крови на 97%, которое сохраняется более одного года.
5. Outlook
По мере улучшения условий жизни заболеваемость HAP растет с каждым годом. Клиницисты должны придавать этому большое значение, и измерение уровня липидов также должно быть включено в число рутинных анализов при госпитализации по поводу АД, чтобы способствовать ранней диагностике и своевременному лечению. Есть основания полагать, что по мере того, как практикующие врачи и исследователи будут уделять больше внимания ГПД, а исследования корреляции между ГЛ и АП будут усиливаться, прогноз пациентов с ГПД будет улучшаться.