I. Определение терапии спасения
Развитие лекарственной устойчивости во время лечения хронического гепатита В аналогами нуклеозидов (кислот) является важной причиной снижения противовирусной эффективности. У всех четырех нуклеозидных (кислотных) аналогов, которые в настоящее время продаются в Китае для лечения гепатита В, была обнаружена лекарственная устойчивость, хотя частота и характер ее возникновения различны. Развитие лекарственной устойчивости может вызвать подъем уровня ДНК HBV и повышение уровня АЛТ у пациентов, что приводит к еще более серьезным последствиям. Например, после развития лекарственной устойчивости у пациентов с компенсированным циррозом может развиться печеночная недостаточность вплоть до летального исхода.
Опираясь на опыт лечения и ведения ВИЧ-резистентных пациентов, ученые в стране и за рубежом называют лечение резистентности ВГВ спасательной терапией (Rescure Treatment; Salvage Therapy). Отсутствует стандартизированное определение спасательной терапии, и смысл этого определения постоянно меняется, обычно под ним подразумевается ведение пациентов с лекарственной устойчивостью путем поиска нового метода лечения для спасения от серьезных клинических последствий, которые могут возникнуть в результате лекарственной устойчивости.
II. Принципы выбора лекарственных препаратов для терапии спасения
Поскольку пути резистентности различных аналогов нуклеозидов (кислот) различны, а среди некоторых препаратов существуют проблемы перекрестной резистентности, необходимо обоснованно выбирать препараты для восстановительной терапии. Принцип выбора препарата заключается в том, чтобы стараться не выбирать препараты с перекрестной или частичной перекрестной резистентностью. Согласно имеющимся исследованиям, ламивудин, телбивудин и энтекавир являются аналогами нуклеозидов, и между ними существует определенная степень перекрестной резистентности; в то время как адефовир является аналогом нуклеозида, и принято считать, что между ним и тремя вышеупомянутыми препаратами нет перекрестной резистентности. Текущее комплексное зарубежное руководство по лечению хронического гепатита В рекомендует следующие варианты препаратов для спасательной терапии при лекарственной устойчивости.
Стратегия восстановительного лечения после резистентности HBV
Различные руководства
Резистентность к ламивудину
Резистентность к адефовиру
Резистентность к энтекавиру
Устойчивость к тебивудину
Рекомендации Американской коллегии гепатологов 2007 года
l Добавить адефовир или тенофовир
l Переход на эмтрицитабин + тенофовир
l Переход на энтекавир (но помните о последующих проблемах с резистентностью к энтекавиру и множественной лекарственной устойчивостью)
l Добавить ламивудин
l Переход на эмтрицитабин + тенофовир
добавить или перейти на энтекавир (если в прошлом не было резистентности к ламивудину)
Добавление или переход на адефовир или тенофовир
l Добавление адефовира или тенофовира
l Переход на эмтрицитабин + тенофовир
l Переход на энтекавир (но следует помнить о последующих проблемах с резистентностью к энтекавиру и множественной лекарственной устойчивостью).
Рекомендации Азиатско-Тихоокеанского общества гепатологов 2008 года
l Добавить адефовир (предпочтительно)
l Переход на энтекавир 1 мг/день
Добавить или перейти на энтекавир, телбивудин или ламивудин
l Добавить адефовир (предпочтительно)
l Переход на альфа-интерферон
Рекомендации Европейского общества гепатологов 2009 г.
l Добавление тенофовира
l Если тенофовир недоступен, рассмотрите возможность добавления адефовира.
l При варианте N236T перейти на тенофовир и добавить энтекавир, ламивудин или телбивудин, или перейти на тенофовир + эмтрицитабин.
l В случае варианта A181T/V перейдите на тенофовир и добавьте энтекавир или перейдите на тенофовир + эмтрицитабин.
l Добавить тенофовир
l Добавить тенофовир
l Если тенофовир недоступен, можно добавить адефовир.
III. Сравнение различных схем восстановительной терапии
Спасательная терапия при резистентности к ламивудину 1: адефовир против ламивудина в сочетании с адефовиром
Исследования, проведенные около 2004 года, не выявили существенной разницы в противовирусном эффекте при переходе на один только адефовир после резистентности к ламивудину по сравнению с комбинацией ламивудина и адефовира в течение одного года, однако более многочисленные исследования, проведенные после 2005 года, выявили значительно более высокую частоту резистентности к адефовиру во время лечения одним только адефовиром, значительно превышающую частоту резистентности к адефовиру у пациентов, получавших нуклеозидные праймеры. Рандомизированное контролируемое исследование подтвердило, что комбинированная терапия снижает частоту резистентности к адефовиру. 42 HBeAg-отрицательных пациента с хроническим гепатитом В с мутациями YMDD и клиническими и вирусологическими прорывами были рандомизированы в две группы, одна из которых получала только адефовир, а другая — комбинацию ламивудина и адефовира.
Через 12 месяцев после начала лечения между двумя группами не было существенных различий по показателям HBVDNA и АЛТ. Однако у 21% из группы, получавшей лечение адефовиром, развилась устойчивость к генотипу адефовира, в то время как в группе комбинированного лечения устойчивости к адефовиру выявлено не было. Недавно Lampertico P и др. изучили 145 резистентных к ламивудину HBeAg-отрицательных пациентов, все из которых получали лечение адефовиром в комбинации с ламивудином, и у всех из них не было вирусологических и клинических прорывов, а кумулятивная частота резистентности к адефовиру составила 1%, 2%, 4% и 4% через 1, 2, 3 и 4 года лечения, соответственно[8] . Поэтому современные международные и национальные руководства по лечению рекомендуют использовать комбинированную терапию для ведения пациентов с резистентностью к ламивудину.
Однако долгосрочные более крупные серии исследований представлены в основном HBeAg-отрицательными пациентами с низким относительным уровнем вируса, происходящими в основном из средиземноморских регионов с высокой распространенностью генотипа D. До настоящего времени не было разработано исследований лечения для более крупных выборок HBeAg-положительных пациентов.
Спасательная терапия при резистентности к ламивудину 2: энтекавир
Энтекавир значительно менее эффективен против штаммов, устойчивых к ламивудину (по сравнению с дикими штаммами HBV), а наличие варианта YMDD снижает генетический барьер для устойчивости к энтекавиру. Клинические исследования показали, что, несмотря на лечение резистентности к ламивудину энтекавиром в дозе 1 мг/день, только у 19% пациентов уровень ДНК HBV был ниже линии обнаружения на 48 неделе лечения, по сравнению с 67% пациентов, получавших нуклеозидный прайминг. Более того, доля пациентов, у которых на 5 году лечения развилась резистентность к энтекавиру, достигла 50%, по сравнению с 1% пациентов, получавших нуклеозидный прайминг. Поэтому монотерапия энтекавиром в настоящее время не является предпочтительным вариантом лечения пациентов, резистентных к ламивудину.
Спасительная терапия при резистентности к ламивудину 3: тенофовир
Клинические исследования продемонстрировали эффективность тенофовира при лечении резистентности к ламивудину, причем тенофовир оказался значительно эффективнее адефовира 10 мг/день при лечебной дозе 300 мг/день. В исследовании, проведенном в Германии, сравнивалась эффективность адефовира и тенофовира у пациентов с резистентностью к ламивудину.9 Из 53 пациентов с резистентностью к ламивудину по генотипу и ДНК HBV >106 копий/мл 35 получали тенофовир в течение 72-130 недель, а остальные 18 получали адефовир в течение 60-80 недель, и на 48 неделе лечения 44% пациентов в группе адефовира имели На 48 неделе лечения 44% пациентов в группе адефовира имели ДНК HBV <105 копий/мл, по сравнению со 100% в группе тенофовира (P = .001). Серьезных побочных эффектов не было ни в одной из групп, и устойчивость к генотипу тенофовира не была выявлена (до 130 недели лечения). Исходя из имеющихся данных и противовирусных препаратов, доступных в настоящее время в Китае, наилучшей схемой лечения резистентности к ламивудину является схема ламивудин + адефовир, а энтекавир в отдельности не рекомендуется для лечения резистентности к ламивудину. Исследования энтекавира в комбинации с адефовиром для лечения резистентности к ламивудину продолжаются. Восстановительная терапия при резистентности к ламивудину 4: Интерферон длительного действия Мы сравнили эффективность и безопасность пироксина и адефовира у китайских HBeAg-положительных ламивудин-резистентных пациентов в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании и обнаружили, что пироксин снижает уровень HBsAg более значительно, чем адефовир у HBeAg-положительных ламивудин-резистентных пациентов с хроническим гепатитом B. В исследование были включены 235 HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В, которые прошли скрининг на наличие YMDD вариантов и были рандомизированы в две группы в соотношении 2:1: пациенты в группе пероксина (135) получали пероксин 180 мкг/неделю в течение 48 недель и продолжали наблюдение в течение 24 недель после прекращения лечения; пациенты в группе адефовира (80) получали адефовир 10 мг/день в течение 72 недель, и все пациенты получали адефовир 10 мг/день в течение первых 12 недель исследования. получали сопутствующее лечение ламивудином 100 мг/день в течение первых 12 недель после начала исследования. Результаты 48-недельного промежуточного анализа показали более высокую долю пациентов в группе лечения Пироксином с исчезновением HBeAg (14,2% против 5%) и серологической конверсией (9% против 2,5%, P=0,033). Снижение уровня HBsAg было более значительным в группе лечения пироксином: 4% пациентов в группе лечения пироксином достигли конверсии HBsAg через 48 недель, в то время как в группе лечения адефовиром конверсии HBsAg не произошло. Что еще более важно, 43% пациентов, достигших серологической конверсии HBeAg с помощью пироксина, достигли конверсии HBsAg через 48 недель (подробности см. в презентации на этой встрече). База данных исследования была закрыта, и в настоящее время проводится окончательный анализ результатов исследования. Существует больше исследований по восстановительной терапии после резистентности к ламивудину, но меньше информации о клинических исследованиях резистентности к адефовиру, телбивудину и энтекавиру, тенофовиру, особенно отсутствие сравнения между различными схемами лечения. IV. Сроки проведения восстановительной терапии Чтобы сравнить влияние назначения вспомогательной терапии в разные временные точки на контроль заболевания, Лампертико и др. провели сравнительное исследование, в котором в группу А вошли 46 HBeAg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В, которым назначили противовирусную терапию адефовиром в сочетании с ламивудином только после развития клинической резистентности (HBV DNA >106 копий/мл и повышенный уровень АЛТ), в то время как 28 пациентов в группе В HBeAg-негативных хронических больных гепатитом В получали адефовир в сочетании с противовирусной терапией ламивудином при возникновении генотипической резистентности (ДНК HBV от 103 копий/мл до 106 копий/мл и нормальный уровень АЛТ). Было обнаружено, что через 24 месяца лечения у всех пациентов группы В ДНК HBV была ниже линии обнаружения, тогда как только у 78% пациентов группы А ДНК HBV была ниже линии обнаружения. У всех пациентов группы В после перехода на лечение АЛТ была в норме, тогда как только у 93% пациентов группы А АЛТ была в норме через 24 месяца лечения, соответственно[10] . Поэтому важен регулярный клинический контроль уровня ДНК HBV во время лечения ламивудином и раннее выявление генотипической резистентности. При обнаружении повышения уровня ДНК HBV следует немедленно провести анализ на генотипическую резистентность и своевременно изменить схему лечения, чтобы достичь идеального контроля над заболеванием.
V. Ограничения современной терапии спасения
1, терапевтический эффект спасательной терапии: спасательная терапия является лишь средством «постфактум», то есть после возникновения лекарственной устойчивости, чтобы выбрать план лечения для контроля развития заболевания. В целом, эффект спасательной терапии ниже, чем эффективность препарата у пациентов первичной помощи, типичным примером является энтекавир, который значительно эффективнее у пациентов первичной помощи, чем энтекавир у пациентов с резистентностью к ламивудину.
2. Резистентность к терапии спасения: Спасительная терапия не решает уже существующую проблему резистентности и не может полностью устранить появившиеся резистентные штаммы, даже если резистентные штаммы превратятся из доминирующих в слабые, резистентные штаммы быстро превратятся обратно в доминирующие после повторной дозировки. И с увеличением времени спасательного лечения, будет постепенно вырабатываться устойчивость к препаратам спасательного лечения, что может привести к возможности множественной лекарственной устойчивости.
3, время комбинации препаратов: большинство текущих программ спасательного лечения рекомендуют комбинацию препаратов, независимо от того, необходима ли долгосрочная комбинация препаратов или комбинация на определенный период времени может быть прекращена после одного из исследований. Для полного выяснения безопасности долгосрочных комбинаций препаратов требуется длительный период времени и большая выборка клинических исследований. Кроме того, стоимость долгосрочных комбинированных препаратов будет значительно увеличена.
4, проблема прекращения спасательного лечения: текущее исследование спасательного лечения редко включает проблему прекращения спасательного лечения, нужно ли таким пациентам получать длительное спасательное лечение или можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения после достижения определенных стандартов лечения, все еще мало клинических исследований для изучения этого вопроса.
Роль иммуномодуляторов в восстановительной терапии не получила должного внимания: Поскольку существует мало международных клинических отчетов об использовании иммуномодуляторов в восстановительной терапии, ни одно из трех основных руководств международных гепатологических обществ не рекомендует использовать иммуномодуляторы в качестве восстановительной терапии при лекарственной устойчивости. На самом деле, наши клинические исследования показали, что иммуномодуляторы, особенно интерферон, должны иметь место в качестве терапии спасения после лекарственной устойчивости. В частности, курс интерферона относительно фиксирован и не требует длительного приема препаратов, тем более что некоторые пациенты могут достичь явного резистентного штамма, серологической конверсии HBeAg или даже исчезновения HBsAg, что является конечной точкой лечения, более трудно достижимой при использовании нуклеозидных аналогов.
6, уровень доказательной медицины не высок: в целом, большая часть информации, изучающей в настоящее время терапию спасения, получена не в строго спланированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях, а для некоторых препаратов отсутствуют исследования in vivo на больших выборках (типифудин, энтекавир, тенофовир, адефовир). Спасение при резистентности к ламивудину также проводится в основном у HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим гепатитом В, и необходимо больше доказательных медицинских данных о долгосрочной эффективности этих схем спасения для HBeAg-положительных пациентов.
VI. Будущий дизайн программ восстановительной терапии
В будущем необходимо проводить больше проспективных многоцентровых клинических исследований для сравнения эффективности и безопасности различных схем восстановительной терапии у пациентов с лекарственной устойчивостью, как, например, многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование под руководством профессора Хоу Цзиньлиня из Южной больницы, которое проводилось в Китае и Гонконге для сравнения эффективности и безопасности интерферона длительного действия и адефовира у HBeAg-резистентных пациентов с ламивудином. Результаты промежуточного исследования.
Эффективность и безопасность трех схем — тенофовир, ламивудин + тенофовир и энтекавир + тенофовир — у резистентных к ламивудину пациентов Центры по изучению эффективности и безопасности трех схем — тенофовир, ламивудин + тенофовир и энтекавир + тенофовир — проводятся в Европе и США. Также планируется проведение многоцентровых клинических исследований, в которых будет сравниваться эффективность и безопасность схем адефовир + энтекавир, адефовир + ламивудин и энтекавир у пациентов с резистентностью к ламивудину.
По мере увеличения продолжительности приема адефовира, энтекавира, типифовира и тенофовира проблемы резистентности будут становиться очевидными, и, как и в случае с исследованиями резистентности к ламивудину, в будущем потребуются дополнительные клинические исследования терапии спасения при резистентности к этим препаратам.