Боевой клич индивидуализированной терапии был воспет и принят близко к сердцу как на ежегодной встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в этом году, так и на недавно завершившейся Всемирной конференции по раку легких, где выбор режима химиотерапии на основе патологического гистологического типа больше не является мечтой. В путешествии индивидуальной терапии есть большое чувство амбициозности: «Звук плача обезьян по обе стороны реки неисчерпаем, и легкая лодка уже прошла десять тысяч гор». Однако, если подумать спокойно, наше нынешнее понимание индивидуализации — это лишь верхушка айсберга, и существует множество препятствий, ограничивающих повышение эффективности и выживаемости пациентов с раком легких. Если небольшие молекулярные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) являются наиболее активным препаратом в исследованиях молекулярной таргетной терапии в 21 веке, то пеметрексед — наиболее перспективный препарат в химиотерапевтической платформе с более чем 60-летней историей, включающей три исследования, будь то исследование первой линии JMDB (пеметрексед/цисплатин против цисплатина). (пеметрексед против доцетаксела) или поддерживающее исследование JMEN (пеметрексед против лучшей поддерживающей терапии), все они показали более высокую эффективность пеметрекседа при несквамозном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛК) по сравнению с предыдущими исследованиями. Мета-анализ этих трех рандомизированных клинических исследований III фазы, проведенный Soagliotti и др. на Всемирной конференции по раку легких в этом году, также показал, что преимущества пеметрекседа у пациентов с несквамозным НСКЛК были последовательными и воспроизводимыми во всех линиях лечения. Однако в трех исследованиях, хотя пеметрекс улучшил среднюю выживаемость при несквамозном НСКЛК в первой и второй линиях лечения (11,0 месяцев против 10,1 месяцев и 9,3 месяцев против 8,0 месяцев, соответственно), она все еще колебалась около 1 года, а средняя выживаемость в группе пеметрекса в исследовании поддерживающего лечения, хотя и была более продолжительной (5 месяцев), но отличалась от контрольной группы плацебо. Это является неутешительной тенью нескольких исследований по поддержанию здоровья, проведенных до настоящего времени (включая исследование SATURN). Если в качестве первой линии лечения выбран гемцитабин + цисплатин по данным исследования JMDB, выживаемость без прогрессирования составляет 5,1 месяца, а если в качестве второй линии лечения после неудачи выбран пеметрексед по данным исследования JMEI, медиана выживаемости составляет 9,3 месяца, что в сумме составляет 14,4 месяца, что близко к общей выживаемости 15,5 месяцев при поддерживающей терапии пеметрекседом в исследовании JMEN. Таким образом, хотя открытие селективности различных патологических гистологических типов для вариантов лечения с использованием пеметрекседа стало в последние годы крупным достижением в лечении немелкоклеточного рака легкого, если бы мы ограничились только этим, то попали бы в новое терапевтическое узкое место. Поэтому выбор конкретных режимов химиотерапии на основе статуса экспрессии тимидинсинтазы (TS), RRM1, ERCC1 и т.д. может стать реальной надеждой на преодоление узкого места в химиотерапии. Мы с нетерпением ждем появления более эффективных генов-мишеней для лекарств, результатов проспективных многоцентровых рандомизированных клинических исследований со строгой стратификацией по указанным молекулярным маркерам, а также создания стандартизированных и рутинных платформ для тестирования TS и других генов-мишеней для лекарств. Последующее лечение после неудачи терапии TKI первой линии: что мы можем сказать? Исследование IPASS заслуженно стало важной вехой в развитии индивидуализированной таргетной терапии в ННХЛ, и с тех пор любые клинические испытания, которые не являются селективными для пациентов, будут проходить под красным светом. Однако каков наилучший вариант лечения пациентов с мутациями EGFR после неудачи терапии TKI? Платиносодержащие комбинированные схемы лечения? Одноагентная химиотерапия второй линии? Химиотерапия в сочетании с таргетной терапией? Мы находимся перед новой дилеммой. Возможно, если бы в исследовании IPASS в ходе последующего наблюдения чередовались две схемы (гефитиниб и платиносодержащие схемы), результаты были бы более ценными. Сейчас мы ждем результатов клинического исследования III фазы (исследование SLCG), проведенного компанией Rossel, в котором пациенты с мутациями EGFR рандомизировались на эрлотиниб или платиносодержащую химиотерапию, а затем менялись схемами лечения после неудачи в обоих случаях. Полученные результаты отвечают, по крайней мере, на два вопроса: (1) Какой метод лечения лучше для мутантов EGFR, TKI → химиотерапия или химиотерапия → TKI? (2) Какая платиносодержащая схема будет более эффективной после неудачи TKI? Мы также с нетерпением ждем результатов клинических исследований пациентов с мутацией EGFR, которые не смогли пройти курс TKI и получают химиотерапию + противоопухолевые сосудистые препараты или цетуксимаб. Таргетные препараты, кроме TKI: «Цель, но не мишень» В последние годы наблюдается бесконечное развитие таргетных препаратов, но кроме малых молекул TKI, большинство других препаратов, таких как бевацизумаб и цетуксимаб, имеют только теоретические цели, если мы не можем найти взаимосвязь между генетическими вариантами в этих целевых участках и эффективностью препарата, а также эффективно провести скрининг для нужной популяции. Если мы не сможем найти взаимосвязь между генетическими вариантами этих участков-мишеней и эффективностью препаратов, эффективно отбирать подходящую популяцию для лечения и выбирать план лечения только на основе клиникопатологических характеристик или ответа на лечение (таких как появление несквамозного рака, кожной сыпи, гипертонии и т.д.), будет трудно выйти из неловкой ситуации «мишени, но не цели», которая является одной из причин неэффективности большинства таргетных препаратов и сложности их «индивидуализации». Это одна из причин низкой эффективности большинства таргетных препаратов и сложности «индивидуализации» их применения. Комбинированное обнаружение и многоцелевая терапия: ограничены технологией Блокирование одного из этих путей неизбежно приведет к обратной связи активации или ингибированию других путей, поэтому одноцелевой блокады недостаточно. В последние годы появился ряд многоцелевых препаратов и комбинированных препаратов, направленных на различные мишени, но эффективность, похоже, не сделала качественного скачка, что требует предварительного тестирования чувствительности каждой мишени для выбора более подходящей терапевтической популяции, но текущая клиническая практика часто ограничивается тестированием чувствительности одной мишени перед введением препарата, что делает скрининг популяции необъективным и затрудняет достижение ожидаемой эффективности. Высокопроизводительные технологии, такие как генные микрочипы, белковые микрочипы и тканевые микрочипы, являются преимуществом для многоцелевого тестирования, но они дороги и в настоящее время трудно продвигаются в клинике. Анализ периферической крови: альтернатива или подводный камень для образцов тканей В настоящее время образцы тканей по-прежнему являются основным источником информации об опухолях, но у пациентов с поздним началом заболевания образцы тканей часто получают путем пункции, а количество ткани невелико, что отражает меньше информации. Шанс использования образцов тканей для эффективного выявления составляет всего 30-40% даже в проспективных исследованиях (например, исследование IPASS, исследование FLEX). Кроме того, биология опухоли может измениться после серии процедур, поэтому только информация об опухоли, полученная в реальном времени перед каждым лечением, может дать более точную картину характеристик опухолевых клеток, а получить образцы тканей в реальном времени гораздо сложнее. Это затрудняет получение образцов тканей в режиме реального времени. Поиск замены образцов тканей для тестирования стал актуальной темой исследований. В последние годы в литературе появились сообщения о том, что обнаружение мутаций EGFR в сыворотке или плазме крови может предсказать исход заболевания. В центре Института клинической онкологии Пекинского университета был проведен анализ результатов обнаружения мутаций EGFR в парных тканях и плазме крови 230 пациентов с прогрессирующим NSCLC, и конкордантность составила почти 78%, что является самым большим набором по объему выборки, о котором сообщалось до сих пор (статья опубликована в American Journal of Clinical Oncology). Это говорит о том, что исследование периферической крови вполне осуществимо. В исследовании, опубликованном в журнале New England Journal of Medicine в 2008 году, были проанализированы циркулирующие опухолевые клетки периферической крови и образцы плазмы крови 12 пациентов с распространенным NSCLC, и была выявлена частота мутаций EGFR 92% и 33% соответственно, что позволяет предположить, что циркулирующие опухолевые клетки могут быть лучшим образцом для замены тканей. Результаты группы исследований из Испании, представленные на Всемирном конгрессе по раку легкого в этом году, показали более низкую согласованность в 66% для мутаций EGFR в периферической крови и тканях, чем мы сообщали, но мутации EGFR в крови были значительно связаны с временем до прогрессирования заболевания (TTP) при терапии TKI. Неясно, может ли анализ периферической крови быть альтернативой образцам тканей или нет, и существуют следующие проблемы с его определением: (1) согласованность с определением мутации EGFR (включая мутацию, амплификацию, экспрессию и т.д.) в тканях, как сообщается, варьируется от 60% до 90% и еще не подтверждена в многоцентровых, больших выборках, проспективных исследованиях; (2) чувствительность и специфичность нескольких методов определения мутации EGFR очень различны, что делает их более эффективными. (2) чувствительность и специфичность различных методов обнаружения вариантов EGFR сильно различаются, что делает выводы различных групп исследований разными и, таким образом, ставит под сомнение их достоверность, поэтому оптимизация и стандартизация методов обнаружения вариантов EGFR в периферической крови является неотложной задачей; (3) может ли выделение опухолевых клеток или свободной ДНК в кровь представлять биологическое поведение опухоли в первичном очаге и отслеживаться в режиме реального времени, еще предстоит глубоко изучить. В заключение можно сказать, что дверь к индивидуализированному лечению рака легких, несомненно, открыта, и по мере того, как мы узнаем больше о себе, индивидуализированное лечение рака легких, да и всех раковых заболеваний, становится все ближе и ближе к нам. Основываясь на данных доказательной медицины, индивидуальное лечение, основанное на протеомных и геномных открытиях, произведет еще более глубокую революцию в лечении рака. Будущее светло, но дорога извилиста. Наше нынешнее понимание индивидуализированной терапии может быть лишь вершиной айсберга, и медикам необходимо продолжать исследования и открытия, чтобы мы могли преодолеть нынешние трудности и двигаться в лучшее будущее индивидуализированной терапии.