Сосредоточение внимания на выявлении, профилактике и лечении «супербактерий
-Интерпретации и размышления о Руководстве NHS по борьбе с супербактериями
Аннотация]
«Супербаги» — это бактерии, устойчивые практически ко всем эффективным терапевтическим средствам, а устойчивые к карбапенемам грамотрицательные бактерии в последние годы являются серьезной клинической проблемой. Поэтому необходимо усилить выявление и мониторинг карбапенемаз для предотвращения производства и распространения бактерий, продуцирующих карбапенемазы, и правильного использования антибиотикотерапии. Очень важным в этом отношении является участие руководства медицинского учреждения, контроль качества в лаборатории, стандартизированное использование противомикробных препаратов и контроль внутрибольничных инфекций.
[Ключевые слова] β-лактамаза; карбапенемаза; лекарственная устойчивость; профилактика; лечение
Бактериальная лекарственная устойчивость, вызванная «супержуками», стала актуальной проблемой во всем мире не только для медиков, но и для широкой общественности. Появление металло-бета-лактамазы Нью-Дели (NDM-1) — это еще один тревожный звонок для решения проблемы устойчивости бактерий к лекарственным препаратам. Мы знаем, что карбапенемы (имипенем, меропенем, панипенем, биапенем, дорипенем и эртапенем) достигли удовлетворительной эффективности в лечении грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая β-лактамазы сверхширокого спектра действия, продуцирующие ESBL), но при широком и особенно нерациональном использовании этих антибиотиков широкого спектра действия начали появляться устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae. Последние имеют схожие характеристики передачи и патогенез с другими чувствительными Enterobacteriaceae, но очень трудно поддаются лечению после инфицирования пациентов. По этим причинам NHS разработала Руководство по производителям, устойчивым к карбапенемам (далее — Руководство Великобритании), в котором рассматриваются следующие вопросы Руководство по бактериям, продуцирующим карбапенемазу: осведомленность, инфекционный контроль и лечение, предлагает соответствующие методы обнаружения, некоторые ценные меры контроля и потенциально эффективные терапевтические препараты, которые являются хорошим руководством для клинической практики в Китае.
I. Понимание «супербагов
Так называемый «супержук» — не новый термин, еще в 2005 году в США статистики обнаружили, что уровень смертности от метициллин-резистентной инфекции золотистого стафилококка (MRSA) превысил уровень смертности от СПИДа, была предложена такая концепция, но, к сожалению, это предупреждение не привлекло широкого внимания, мультирезистентные бактерии продолжают расти. Во-вторых, «супержуки» — это не конкретное название бактерий, а общий термин для группы бактерий, которые обладают значительной устойчивостью почти ко всем антибиотикам, включая MRSA, ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE), ванкомицин-резистентный золотистый стафилококк (VRSA) и карбапенем-резистентные грамотрицательные бациллы. Карбапенемы используются в качестве антибиотиков для лечения наиболее распространенных заболеваний. Уровень устойчивости к карбапенемным антибиотикам, важным препаратом для лечения грамотрицательных бацилл, продуцирующих ESBLs, растет по мере их использования. В результате, эти бактерии, продуцирующие карбапенемазы, имеют все шансы стать последними представителями семейства «супержуков», и их развитие не имеет признаков замедления. Кроме того, разработка новых лекарств для грамотрицательных бактерий значительно отстает от разработки лекарств для грамположительных бактерий. Британское руководство содержит рекомендации по лечению грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, особенно энтеробактерий, продуцирующих карбапенемазу.
Устойчивые к карбапенемам бактерии семейства Enterobacteriaceae включают следующие две основные группы: (i) бактерии, продуцирующие β-лактамазы сверхширокого спектра действия (ESBL) или AmpC с сопутствующим дефицитом белка пор мембраны: дефицит белка пор мембраны обычно нестабилен и имеет ограниченное значение в повышении резистентности, что позволяет предположить, что эти штаммы передаются редко. Эртапенем особенно подвержен этому механизму резистентности. (ii) Приобретенные бактерии, продуцирующие карбапенемазу: этот тип бактерий подвергается большему риску и распространяется среди Enterobacteriaceae, которые уже устойчивы к множеству антибиотиков. Они бывают трех молекулярных типов: во-первых, металлоферменты, такие как IMP, VIM и NDM, все из которых имеют ионы цинка в своем активном сайте; во-вторых, отдельное семейство неметаллоферментов, таких как KPC и OXA-48; и, в-третьих, другие бактерии, продуцирующие карбапенемазы, такие как SME, IMI и SPM, но встречающиеся редко (см. Таблицу 1). Данные Британской лаборатории мониторинга и референса устойчивости к антибиотикам (ARMRL) показывают, что в 2010 году количество бактерий, продуцирующих карбапенемазы, увеличилось почти в 300 раз по сравнению с 2003 годом, при этом наиболее распространенным является KPC (на него приходится 2/3 случаев), за ним следуют NDM, VIM и OXA-48, а IMP встречается реже. Ситуация в Китае также не внушает оптимизма, поскольку данные эпиднадзора за резистентностью в 2005-2010 годах CHINET подтверждают, что резистентность бактерий в Китае не отличается от общемировой и продолжает расти, причем резистентность Klebsiella pneumoniae к карбапенемам также значительно увеличилась. Мы не должны быть парализованы этим.
Широко распространена передача инфекции среди представителей семейства Enterobacteriaceae (особенно Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli в Индии и Пакистане).
Ввозится в Великобританию пациентами из Индии и Пакистана в результате путешествий/ госпитализации/ диализа.
Мультимодальные штаммы доступны в Великобритании. и
Плазмидно-опосредованная передача резистентности между различными бактериями и штаммами более важна, чем клональная передача между пациентами.
В Великобритании было несколько случаев перекрестного инфицирования.
VIM
Распространен по всему миру, с эпидемией в Греции; в основном Klebsiella pneumoniae. Иногда он завозится в Великобританию через пациентов, ранее госпитализированных в Греции.
Плазмидная передача между штаммами более важна, чем клональная передача между штаммами.
IMP
Глобально разбросанное распределение, без четкой корреляции.
Передается преимущественно плазмидами.
КПК
Началась в США в 1999 году, затем эпидемии возникли в Израиле, Греции и вспышки в других европейских странах. Некоторые случаи заболевания в Великобритании завезены в результате поездок пациентов, но локализованы на северо-западе Англии.
Частично путем передачи плазмид: в основном между Klebsiella pneumoniae, иногда другим Enterobacteriaceae. Также передается клонами, включая Klebsiella pneumoniae ST258, который передается глобально.
OXA-48
Klebsiella pneumoniae широко распространена в Турции, на Ближнем Востоке и в Северной Африке. Некоторые штаммы были завезены в Великобританию, и в сентябре 2008 года произошла вспышка в нефрологическом отделении в Лондоне.
Имела место как плазмидная, так и клональная передача.
II. Выявление бактерий, продуцирующих карбапенемазу
Чтобы понять распространенность бактерий, продуцирующих карбапенемазы, необходимо иметь надежные методы обнаружения карбапенемаз, но даже в Великобритании, где существуют специальные стандартные лаборатории, стандартные методы все еще находятся в стадии изучения, и на них влияет множество факторов. Во-первых, энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазу, могут быть лишь немного менее восприимчивы к карбапенемным антибиотикам, что требует от лабораторий повышенной чувствительности при тестировании на маргинальные штаммы. Во-вторых, большинство бактерий, продуцирующих ферменты, в первую очередь устойчивы к β-лактамным антибиотикам, но те, которые несут ген OXA-48, все еще могут быть восприимчивы к цефалоспориновым антибиотикам, что может создать проблему при применении автоматизированных систем тестирования лекарственной восприимчивости. Это говорит о том, что требования к тестированию на карбапенемазу высоки, и что не многие лаборатории в Китае способны проводить этот тест, который должен быть усилен и стандартизирован, а также о том, что необходимо провести специальное обучение врачей, желающих проводить этот тест, чтобы обеспечить его качество. Страна также должна создать базу референс-лабораторий, как это сделала Великобритания, чтобы помочь местным жителям проводить тесты на карбапенемазы, которые должны включать: (i) подтверждение антимикробного спектра; (ii) идентификацию видов карбапенемаз; (iii) подтверждение вспышек; и (iv) отслеживание клонов распространившихся устойчивых штаммов, когда они распространены.
В клинической практике не все грамотрицательные бактерии необходимо тестировать на карбапенемазы, и рекомендации руководства Великобритании доступны для ознакомления. Они предполагают, что исследования не требуются для: (i) Aspergillus spp. устойчивых только к имипенему, которые имеют врожденную гиперчувствительность; (ii) Enterobacter spp. устойчивых к цефалоспоринам и низким уровням эртапенема, но чувствительных к имипенему и меропенему, которые обычно имеют как продукцию фермента AmpC, так и сниженную проницаемость мембраны. (iii) Fusobacterium или Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбапенемам, если только эти бактерии не обладают высоким уровнем резистентности (например, могут расти на среде с карбапенемами) или не являются положительными в тесте на синергию этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА)-имипенема, что предполагает наличие металлоферментов. Пригодность этих предложений для нашей ситуации еще предстоит подтвердить собственными данными.
В настоящее время карбапенемазы выявляются с помощью теста «Ходжа» (см. Рисунок 3) и синергетического теста, но эти методы не имеют четких критериев интерпретации и поэтому носят исключительно справочный характер.
1. тест Ходжа (клеверный лист) (рис. 3): ① Escherichia coli NCTC10418
(или ATCC25922) на агаровый планшет для теста на чувствительной к лекарствам бумаге; (ii) тестовый штамм инокулируют из центра планшета в агар путем надрезания или формирования глубокой полосы в трех одинаково разделенных рукавах под углом 120°; (iii) бумажные таблетки, содержащие по 10 г имипенема, меропенема и эртапенема, помещают в конце каждого из трех рукавов; (iv) углубление круга ингибирования указывает на устойчивость тестового штамма к карбапенемовым антибиотикам. Стоит отметить, что прочтение результатов является субъективным, и фермент AmpC может показывать слабые ложноположительные результаты.
2. синергические тесты (рис. 4): (i) металлокарбапенемазы (IMP, NDM, VIM) могут быть ингибированы ЭДТА или 2,6-пиридинедикарбоновой кислотой; (ii) синергия между карбапенемами и ЭДТА предполагает наличие металло-бета-лактамаз (MBL), которые могут быть обнаружены с помощью Etests или двойных бумажных тестов; (iii) обратите внимание, что ложноположительные результаты часто наблюдаются для P. aeruginosa и A. baumannii, но редки для Enterobacteriaceae. Ферменты KPC ингибируются борной кислотой, а синергетический эффект бумажных срезов борной кислоты и двойных бумажных срезов имипенема предполагает наличие KPC.
III. Меры по снижению риска распространения карбапенемазы
Наиболее эффективным способом уничтожения бактерий, продуцирующих карбапенемазы, является предотвращение развития лекарственной устойчивости, включая управление антибиотиками, инфекционный контроль и рациональное использование антибиотиков. Текущая ситуация в нашей стране, как правило, сосредоточена на лечении, а не на профилактике, а если профилактические меры и упоминаются, то они носят абстрактный характер и не имеют практического применения. В руководстве Великобритании перечислены многие конкретные профилактические меры, такие как акцент на лидерстве и участии и поддержке со стороны руководства, а также конкретные меры инфекционного контроля, которые заслуживают нашего внимания.
Управление противомикробными препаратами является важной мерой по снижению лекарственно-устойчивых бактерий, что является недостатком в Китае, и даже если существуют правила и нормы, они часто отсутствуют и трудновыполнимы. Руководство Великобритании рекомендует формировать местные многопрофильные команды для обеспечения выполнения мер по управлению, что способствует рациональному и безопасному использованию противомикробных препаратов и снижению частоты возникновения и распространения резистентности. В Китае Министерство здравоохранения собирается издать «Меры по управлению антибактериальными препаратами», которые окажут глубокое влияние на рациональное использование антибиотиков в Китае.
Эндоскопия стала важным инструментом клинической диагностики и лечения, и в руководстве Великобритании особо подчеркивается влияние эндоскопических процедур на инфекцию, поскольку известно, что эндоскопия и связанные с ней процедуры приводят к распространению лекарственно-устойчивых бактерий, например, в Великобритании и Франции было несколько сообщений об эндоскопически-ассоциированной передаче штаммов, устойчивых к карбапенему. Поэтому также важно обучать персонал этим рискам и принимать осторожные процедуры, а также уделять особое внимание дезинфекции или защите другого оборудования, используемого с эндоскопами, например, камер, которые обычно не подвергаются регулярной дезинфекции.
IV. Лечение бактериальных инфекций, вызываемых карбапенемазой
Большинство бактерий, продуцирующих карбапенемазу, обладают высокой устойчивостью к лекарствам, а количество доступных препаратов ограничено. В 2010 году Министерство здравоохранения Китая выпустило «Руководство по лечению инфекций, вызванных NDM-1 панрезистентными Enterobacteriaceae (пробная версия)», в котором рекомендованы шесть классов препаратов, включая тигециклин, полимиксины, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны и фосфомицин, для лечения инфекций, вызванных NDM-1-продуцирующими бактериями, и сформулированы протоколы лечения для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми инфекциями. Однако для того, чтобы проверить, насколько это целесообразно, необходима клиническая практика. Например, аминогликозиды и фторхинолоны, которые обычно устойчивы к NDM, рекомендованы в наших руководствах, но описаны очень кратко и не очень оперативно. В руководстве Великобритании дается подробное описание рекомендуемых терапевтических средств, включая преимущества и ограничения, и приводятся показания к проведению испытаний в конкретных условиях для препаратов, к которым обычно нет чувствительности, что может быть использовано в качестве ориентира для нашего лечения, а именно.
1. β-лактамы: Бактерии обычно устойчивы ко всем этим препаратам, но некоторые препараты могут быть рассмотрены для испытания: ① Аминотранс: устойчив к металлокарбапенемазам (включая IMP, VIM и NDM), но большинство бактерий, продуцирующих ферменты, устойчивы из-за сопутствующей продукции AmpC или ESBL; аминотранс неустойчив к неметаллокарбапенемазам, таким как OXA-48 и KPC. ②Цефтазидим, цефотаксим и аминотрансомид: по-прежнему активны в отношении энтеробактерий, продуцирующих OXA-48, но не AmpC или ESBL; ③Тимоциллин: относительно устойчив к ферментам KPC, но большинство значений МИК немного выходят за пределы допустимого диапазона доз (2 г, q12h); ④β-лактамазные ингибиторы: все существующие препараты не инактивируют карбапенемазы; ⑤Карбапенемы: устойчивы к некоторым из них. (5) Карбапенемы: все еще активны против некоторых бактерий с низким уровнем (<4 мг/л) устойчивости к ферментам. 2. Аминогликозиды: бактерии обычно устойчивы ко всем этим препаратам: (i) штаммы, продуцирующие NDM-1: обычно содержат метилэстеразу 16S-рРНК, что делает бактерии устойчивыми ко всем аминогликозидам, доступным в настоящее время в клинической практике; (ii) Klebsiella pneumoniae, продуцирующие KPC (ST258): большинство из них чувствительны к гентамицину, но не к другим аминогликозидам; (iii) штаммы, продуцирующие KPC, VIM, IMP и OXA -48: из-за многофункциональности. -48 ферментных штаммов: устойчивость к аминогликозидам сильно варьирует из-за действия многофункциональных модифицирующих ферментов. Изопамизин эффективен против некоторых изолятов, хотя эти изоляты устойчивы к другим аминогликозидам. Полимиксин, тигециклин, фосфомицин: наиболее часто эффективные препараты, протестированные in vitro, но все они имеют свои ограничения. Дозу необходимо корректировать в зависимости от пациента и очага инфекции, следуя принципу "максимально безопасно", а не "минимально эффективно", а схема лечения должна быть стандартизирована в зависимости от типа инфекции. В Великобритании не продается, но фармацевты могут импортировать препарат. Другое: Несколько изолятов чувствительны к другим антибиотикам, таким как хлорамфеникол, ципрофлоксацин и котримоксазол. Однако большинство бактерий, продуцирующих ферменты, устойчивы к этим препаратам.