Устойчивость бактерий стала серьезной проблемой в лечении клинических инфекционных заболеваний, а нерациональное использование антибиотиков является важной причиной устойчивости бактерий, и если мы не обратим внимание на эту проблему, то в ближайшем будущем у нас не будет доступных лекарств. Поэтому рациональное использование антибиотиков является общей ответственностью каждого из нас, работников клинического здравоохранения.
I. Введение
Последнее развитие в антибиотикотерапии заключается в том, чтобы направлять использование препаратов в соответствии с их фармакокинетикой и фармакодинамикой. PK — фармакокинетика антибиотиков, которая относится к метаболическим процессам всасывания, распределения и выведения препарата в организме; PD — фармакодинамика антибиотиков, которая относится к тому, как препарат оказывает свое бактерицидное действие в организме.
1. PK/PD антибиотиков: В соответствии с параметрами PK/PD антибиотиков, антибиотики можно разделить на следующие два основных типа: (1) концентрационно-зависимые: параметрами для оценки таких препаратов являются: ① отношение пиковой концентрации препарата в сыворотке крови (Cmax) и минимальной бактериальной ингибирующей концентрации (MIC) после приема — Cmax/ MIC, когда соотношение >8-10, антибактериальная активность этих препаратов наиболее сильна; ② соотношение площади под кривой (AUC) и минимальной ингибирующей концентрации (MIC) бактерий после введения — AUC/MIC (также называется AUIC), когда соотношение >30 (грамположительные кокки) или >125 (грамотрицательные бациллы), антибактериальная активность этих препаратов наиболее сильна. Такие препараты обладают сильнейшей антибактериальной активностью. (2) Зависимые от времени: параметром, используемым для оценки этих препаратов, является процент времени, в течение которого концентрация в сыворотке крови выше бактериального МИК в течение интервала дозирования после введения (T>МИК), и антибактериальная активность этих препаратов наиболее сильна, когда >40%. 2. Антибактериальные препараты классифицируются в соответствии с PK/PD как
(1) концентрационно-зависимые антибиотики: бактерицидное действие на патогенные бактерии зависит от пиковой концентрации, например, аминогликозиды, фторхинолоны, кетолактоны, амфотерицин В и т.д. Основные контрольные параметры: AUC0-24/MIC (AUIC), Cmax/MIC.
(2) Время-зависимые антибиотики: антибактериальный эффект тесно связан с продолжительностью действия на бактерии, например, большинство β-лактамов, линкомицин, оксазолидиноны, основными параметрами которых являются: T>MIC.
(3) Зависимая от времени, но более длительная антибактериальная активность: антибактериальная активность некоторых препаратов зависит как от времени, так и от концентрации и пост-антибиотического эффекта (ПАЭ), например, препараты, которые в основном зависят от времени, но имеют ПАЭ или длительный период полувыведения (T1/2), такие как стрептомицин, тетрациклины, карбапенемы, гликопептиды, макролиды, азольные противогрибковые препараты, с основными параметрами: T>MIC, PAE, T1/2, AUC/MIC.
II. Антибактериальные препараты класса хинолонов
Этот класс препаратов имеет много преимуществ, но также имеет много недостатков, существует определенная тенденция к злоупотреблению, следует отметить: ① это типичный концентрационно-зависимый антибиотик; ② обычно общая доза должна быть дана однократно.
1. Новая классификация хинолонов.
Мы называем фторхинолоны третьего и четвертого поколения неохинолонами, поскольку их антибактериальная активность распространяется на положительные кокки, их фармакокинетика характеризуется удлиненным периодом полувыведения и увеличенной AUC, и они являются более типичными концентрационно-зависимыми антибактериальными препаратами, которые больше подходят для однократного ежедневного приема. С точки зрения общественных респираторных инфекций, поскольку их общими возбудителями являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и атипичные возбудители, такие как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila, а антибактериальный спектр фторхинолонов третьего и четвертого поколения может охватывать эти возбудители, их также называют респираторными хинолоновыми антибактериальными препаратами.
2. параметры PK/PD для выбора хинолоновых антибактериальных препаратов: (1) Для достижения желаемого антибактериального эффекта: AUIC: для G-бактерий должен быть >100-125, для G+ бактерий должен быть >30; Cmax/MIC должен быть >8-10, и для снижения резистентности: Cmax/MIC должен быть >8-10. (2) AUIC является ключевым параметром PK/PD для концентрации-зависимой эффективности антибиотика и является наиболее важным. используется в основном для оценки фторхинолонов. (3) Антибактериальные препараты хинолоны: AUIC < 125, бактериальный клиренс < 30%; AUIC > 125, бактериальный клиренс до 80%; критическое значение AUIC > 125; поэтому для G+ кокков, иммунологически здоровых пациентов: AUIC ≥ 30; G-бацилл, иммунологически скомпрометированных пациентов: AUIC ≥ 100 (125). (4) Cmax/MIC также является ключевым параметром PK/PD для концентрации-зависимой эффективности антибиотика, обычно используется для оценки эффективности аминогликозидных антибиотиков: Cmax/MIC 8-12, клиническая эффективность 90%; критическое значение: Cmax/MIC 10-12.
3.Как выбрать хинолоны? (1) Моксифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин? —Если грамположительные кокки считаются более вероятными, выберите четвертичный препарат, например, «моксифлоксацин»; если грамотрицательные палочки считаются более вероятными, выберите препарат второго поколения, например, «ципрофлоксацин»; Если трудно определить, какая бактерия более вероятна, выберите «левофлоксацин». (2) Недостатки хинолонов: относительно узкий антибактериальный спектр, относительно низкая концентрация в крови, устойчивость бактерий, побочные реакции и множество лекарственных взаимодействий.
①квинолоны, которые в настоящее время изъяты из продажи.
Хинолоны, отозванные с рынка из-за побочных реакций
② Общие побочные реакции и лекарственные взаимодействия: общие побочные эффекты: желудочно-кишечные реакции, сыпь и т.д., центральной нервной системы; побочные эффекты: фототоксичность — пефлоксацин, спарфлоксацин; токсичность суставного хряща; гепатотоксичность; кардиотоксичность; лекарственные взаимодействия: такие как взаимодействие с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами; другие.
4, использование хинолонов: хинолоны антибактериальные препараты из-за типичной концентрации-зависимые препараты, поэтому метод введения обычно дается один раз в день, например, левофлоксацин, в зависимости от тяжести заболевания, может быть использован 0,3 / время, 0,5 / время, 0,75 / время, но даются один раз в день, независимо от перорального или внутривенного введения. То же самое касается моксифлоксацина, 0,4/доза, вводимого один раз в день перорально или внутривенно. Исключением является ципрофлоксацин, который из-за своей ранней разработки и короткого периода полувыведения все еще требует дробного дозирования в обычной дозе 0,2/доза, раз в 8-12 часов, а в тяжелых случаях 0,4/доза, раз в 8-12 часов. 5. Нерациональное применение хинолонов.
① для пациентов с предшествующими инфекциями ЦНС и эпилепсией; ② для детей, беременных и кормящих женщин; ③ в качестве противотуберкулезного препарата первой линии; ④ при неэффективности хинолона заменить его другим хинолоном; ⑤ с аминофиллином, кофеином и пероральными антикоагулянтами (Варфарин и др.) одновременно (традиционные хинолоны); ⑥ с препаратами алюминия и магния, содержащими соли кислот, и нестероидными противовоспалительными средствами Комбинированное использование.
(3) β-лактамные антибиотики Эти антибиотики обычно имеют высокую концентрацию в крови, широкий антибактериальный спектр, сильную бактерицидную силу, низкую токсичность, но следует отметить: ① увеличение лекарственно-устойчивых штаммов; ② концентрация в легочной ткани часто составляет лишь часть концентрации в крови, чтобы избежать токсичности при условии соответствующего увеличения дозы; ③ является типичным антибиотиком, зависящим от времени, общая доза должна быть разделена на дозы; ④ внимание к аллергическим реакциям. (i) β-лактамные антибиотики включают пенициллины, цефалоспорины и атипичные β-лактамы. 1. Пенициллины: (1) природные пенициллины: ① пенициллин G: узкий спектр, в основном для грамположительных кокков; (2) пенициллин, устойчивый к ферментам: пенициллин V, который можно принимать перорально, производится в Германии; (3) препараты длительного действия природных пенициллинов: прокаин пенициллин, бензатин пенициллин G (циллин длительного действия). (2) Penicillinase-resistant semi-synthetic penicillin: mainly used for penicillin G-resistant Staphylococcus aureus infections, but methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is not effective. ① Methicillin (Neosporin I); ② Benzoxycillin (Neosporin II); ③Ethoxynaphthacillin (Neosporin III); ④Cloxacillin (o-chloropenicillin); ⑤ Flucloxacillin (flucloxacillin); ⑥Dicloxacillin (dicloxacillin). (3) Полусинтетический пенициллин широкого спектра действия: усиленное действие против грамотрицательных бактерий, неустойчив к β-лактамазе, неэффективен против MRSA, в настоящее время существует четыре поколения препаратов. ①Первое поколение: аминопенициллин, широкий спектр, кокковая, общая палочка, Pseudomonas aeruginosa Неэффективны: ① ампициллин; ② амоксициллин. ②Второе поколение: карбокси-пенициллин, расширенный против грамотрицательных бацилл, эффективный против Pseudomonas aeruginosa, но не сильный; некоторое действие на анаэробные бактерии. Тикарциллин. Третье поколение: пенициллин на основе мочевины, сильный против Pseudomonas aeruginosa; эффективен против анаэробных бактерий и кокков: пиперациллин. ④ Четвертое поколение: пенициллин на основе амидина, эффективен для отрицательных бацилл, плохо для положительных кокков; устойчив к Pseudomonas aeruginosa: метициллин. 2, цефалоспорины: цефалоспориновые антибиотики — это полусинтетические антибиотики широкого спектра действия, родительским ядром которых является 7-аминоцефалоспорановая кислота, полученная путем расщепления цефалоспорина С. Она обладает такими преимуществами, как сильное антибактериальное действие, устойчивость к пенициллиназе, высокая клиническая эффективность, низкая токсичность, меньше аллергических реакций, чем пенициллины и т.д. В настоящее время цефалоспорины делятся на четыре поколения в зависимости от их антибактериального спектра, устойчивости к β-лактамазам и антибактериальной активности против грамотрицательных бацилл.
(1) Первое поколение: хорошо действует на грамположительные бактерии, немного сильнее, чем второе поколение, значительно сильнее, чем третье поколение; плохо действует на грамотрицательные бациллы, неэффективен для бактерий семейства Enterobacteriaceae; плохая устойчивость к β-лактамазе; определенная токсичность для почек. Такие как цефадроксил, цефазолин, цефрадин и др.
(2) Второе поколение: немного хуже или аналогично первому поколению для грамположительных бактерий; сильнее первого поколения для грамотрицательных бактерий, но не такой сильный, как третье поколение; неэффективен для Pseudomonas aeruginosa; более устойчив к β-лактамазе; менее токсичен для почек. Такие как цефамандол, цефотиам, цефуроксим, цефаклор, цефпрозил и др.
(3) Третье поколение: слабое действие на грамположительные бактерии, сильная антибактериальная активность в отношении грамотрицательных бактерий, некоторые сорта обладают сильным действием на Pseudomonas aeruginosa; высокая устойчивость к β-лактамазе; практически нетоксичен для почек. Такие как цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефменоксим, цефсулодин, цефодизим, цефпирамид, цефадроксил, цефдинир (для перорального применения) и др.
(4) Четвертое поколение: по сравнению с цефалоспоринами трех поколений, обладает расширенным антибактериальным спектром, особенно в отношении G+ кокков, более высокой концентрацией в крови и повышенной способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер; обладает высокой устойчивостью к β-лактамазам, особенно к ферменту AmpC; в настоящее время рекомендуется в клинической практике при бактериальном менингите, внутрибольничной пневмонии, вентилятор-ассоциированной пневмонии, сепсисе, сопутствующей инфекции дефицита гранулоцитов и тяжелой внутрибольничной пневмонии. Например, цефепим (цефпимет), цефпиром, цефазолин.
3, атипичные β-лактамные антибиотики (1) цефалоспорины: антибактериальный спектр и второе поколение цефалоспоринов аналогичны, стабильность β-лактамазы сильнее, чем у большинства цефалоспоринов; характеризуется сильной антибактериальной активностью в отношении как аэробных, так и анаэробных бактерий. Например, цефокситин, цефметазол, цефотетан, цефлазон, цефминокс. (2) Карбапенемы: обладают широким антибактериальным спектром и могут охватывать почти все распространенные аэробные грамположительные и отрицательные бактерии (включая энтерококки и псевдомонас и т.д.) и анаэробные патогены, обладая сильной антибактериальной активностью. Имипенем (Imipenem, Tylenol): легко инактивируется почечной дипептидазой, поэтому необходимо добавлять цистатин (ингибитор почечной дегидрогеназы, 1:1); ② Меропенем (Mepin): устойчив к почечной пептидазе, нет необходимости добавлять ингибитор почечного фермента; ③ Панипенем (Kebenin): необходимо добавлять бетамилон (1:1), последний может уменьшить накопление панипенема в почечной ткани и снизить его нефротоксичность; ④ Биапенем (Biapenem): устойчив к почечной пептидазе. (5) Долидипенем. (3) Пенициллины: Фаропенем. (4) Ингибиторы β-лактамаз и их комбинации: отсутствие или только слабая антибактериальная активность сами по себе; сильное ингибирование β-лактамаз, производимых многими бактериями. Ингибиторы β-лактамазы: ① клавулановая кислота (палочковая кислота): только слабая антибактериальная активность; ② сульбактам (пенициллин сульфон): почти не имеет антибактериальной активности сам по себе, ингибирование ферментов составляет только 1/2 — 1/4 палочковой кислоты, но обладает особым эффектом, один препарат эффективен против панрезистентных неподвижных бацилл; ③ тазобактам (триазобактам): сила ингибирования ферментов лучше, чем у сульбактама и палочковой кислоты. Комбинация β-лактамов/ингибиторов ферментов: ①клавулановая кислота + амоксициллин (Амитин) (1:2-1:14) ②клавулановая кислота + тикарциллин (Теметин) (1:30, 1:15) ③сульбактам + ампициллин (Уликсин) (1:2) ④сульбактам + цефоперазон (Сульфен) (1:1) ⑤триазобактам + пиперациллин (Тегиксин) (1:8) ⑥сульбактам + (1:4) (7) Сульбактам + Амоксициллин (Тебамицин) (1:2, 1:1) (8) Сульбактам + Пиперациллин (Термектин) (1:2) (9) Сульбактам + Мелоксициллин (Хангуанг) (1:4) (10) Сульбактам + Цефтазидим (11) Триазолбактам + Цефтазидим (12) Триазолбактам + Цефоперазон (Кесут) (1:4) (ii) β-лактамные антибиотики -Фармакодинамические параметры антибиотиков, зависящие от времени
1. порог T>MIC.
2. максимизация %T>MIC: увеличение количества препарата на дозу; увеличение количества суточных доз; увеличение продолжительности дозирования или непрерывное дозирование.
(C) Методы применения β-лактамных антибиотиков ① антибактериальные препараты, зависящие от времени, суть T>MIC; поэтому их необходимо разделить на дозы, обычно 6-8 часов один раз, и не поддерживает метод дозирования Bid или Tid; только некоторые или легкие случаи могут быть 12 часов один раз, например, цефепим; только цефтриаксон и эртапенем из-за длительного периода полураспада, легким пациентам можно давать один раз в день. ②Изменить способ введения; обычно антибиотики вводятся внутривенно примерно через полчаса, если увеличить продолжительность внутривенного введения до 2-3 часов, это может увеличить T>MIC, потенциально повышая эффективность и помогая преодолеть ограничения, связанные с бактериальной резистентностью. Некоторые авторы также предположили, что непрерывное внутривенное введение может также увеличить Т>МИК таких препаратов, как меропенем, когда вводится нагрузочная доза с последующим непрерывным внутривенным введением, что опять же повышает эффективность.
(iv) Нерациональное применение β-лактамных антибиотиков
(i) Цефалоспорины третьего поколения как препараты первого выбора для лечения «внутрибольничной пневмонии»; (ii) Чередование препаратов одного класса при неэффективности одного препарата; (iii) Цефоперазон и другие цефалоспорины, содержащие в структуре боковой цепи метитетразол, у пациентов со склонностью к кровотечениям; (iv) Цефазолин в комбинации с аминогликозидами (например, амикацином) (iv) сочетание цефазолина с аминогликозидами (например, амикацином) у пожилых людей или у пациентов с почечной недостаточностью; (v) невнимание к опросу истории аллергии на пенициллин, при 10% перекрестной аллергии между цефалоспоринами и пенициллином; (vi) назначение бета-лактамных антибиотиков в высоких дозах один раз в день.