Зигомикоз — это редкое воспалительное заболевание, вызываемое грибком подсемейства Zygomycetes, которое может поражать носовую полость, пазухи, орбиты, мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт и кожу, а также может вызывать системное распространение; это грибковая инфекция с быстрым началом, быстрым прогрессированием и высоким уровнем смертности (более 50%), и лишь в редких случаях проявляется как хроническая инфекция, поэтому у пациентов редко диагностируется в течение жизни. Часто обнаруживается при посмертном обследовании. Из-за различных способов классификации грибов суставчатый микоз также известен как мукормикоз, фикомикоз или гифомикоз [1].
[Патогенез].
Возбудителем грибкового заболевания суставов является грибок из субфилума Jointed Fungi, вездесущий сапрофитный грибок, который делится на два порядка, а именно Jointed Fungi и Trichophyton. Согласно традиционному обычаю, большинство авторов делят порядок Trichoderma на три порядка (или два порядка Trichoderma и Trichoderma), а именно Trichoderma, Entamoeba и Entamoeba. Разнообразные грибы подфиламента Zygomycetes могут вызывать зигомикоз, и большинство клинических случаев зигомикоза вызывается грибами подфиламента Zygomycetes — Zygomycetes — Trichoderma, но клинически их нелегко разделить, поэтому возбудитель зигомикоза может быть коллективно назван Zygomycete или Trichoderma ( Mucoraceae); поражения, вызванные Trichoderma, называются Trichoderma, а поражения, вызванные Trichoderma и Mucoraceae, вместе называются Zygomycete. Trichoderma является одним из крупнейших порядков в классе суставчатых грибов, может вызывать суставчатые грибковые заболевания патогенными бактериями являются Trichoderma, Rhizopus, Mucor, Platygomycetes, Bottle mold, small gram silverhammer mold, common head mold, spore mold и т.д., но наиболее распространенными патогенными бактериями, о которых сообщается в литературе, являются четыре вида (рода): Rhizopus, Trichoderma (Mucor), Platygomycetes (Absidia) и small gram silverhammer mold Серебряная гамма (Cunninghamella). Trichoderma можно выращивать на большинстве сред (например, на агаровой среде, шоколадной среде и среде с сабуро-агаром) при температуре 25-55°C. Микроскопически Trichoderma имеет особую структуру широкого мицелия (10-50um) с неравномерной толщиной, тонкими стенками и почти полным отсутствием разделения, сопровождающуюся прямоугольным ветвлением, причем мицелий ветвится под углами от 45° до 90° [2]. Насекомые, простейшие и нематоды являются основными паразитами грибов Entamoeba, а единственными патогенами, способными вызвать грибковое заболевание суставов, являются Otomycetes и Frommycetes. Сейзомицеты широко распространены в природе и обычно встречаются практически на любом органическом веществе, контактирующем с воздухом, например, на хлебе, фруктах, овощах, почве и удобрениях, и в меньшей степени на разлагающихся растениях или животных. Бактерии Splice могут быть выделены из носовой полости, кала и мокроты здоровых людей. Однако патогенность Seizobium слабая и редко вызывает заболевания у людей, даже у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом или трансплантацией органов, и Seizobacteriosis является очень редкой условно-патогенной инфекцией [1].
[Эпидемиология].
Первый случай легочного трихинеллеза был зарегистрирован в 1855 году немцем Курхенмайстером у пациента с раком легких в сочетании с трихинеллезной инфекцией. Клинически микоз легочных суставов встречается нечасто, но в последние 20 лет частота его возникновения растет. Исследование, проведенное исследовательским центром рака Андерсона в Техасе, США, показало, что заболеваемость инфекцией Trichoderma более чем удвоилась с 8/100 000 в 1989-1993 годах до 17/100 000 в 1994-1998 годах[3]. Eucker et al[4] сообщили, что Trichoderma занимает третье место среди инвазивных грибковых инфекций, наряду с аспергиллезом и кандидозом. Патогенный спектр легочных грибковых инфекций исследовался в больнице медицинского колледжа Пекинского союза в Китае с 1986 по 1998 год, и заболеваемость легочной инфекцией Trichophyton занимала 3-е место после Candida и Aspergillus, составляя 3,9%. В 2002-2006 годах патогенный спектр легочных грибковых инфекций был исследован снова, и среди 97 подтвержденных, клинически диагностированных и предполагаемых пациентов заболеваемость была в порядке Aspergillus, Cryptococcus, Trichophyton и Candida, а заболеваемость легочной инфекцией Trichophyton Уровень заболеваемости составил 5,2%; если учитывались только пациенты с подтвержденным и клиническим диагнозом, то уровень заболеваемости легочной инфекцией Trichoderma составил 8,1% [5]. Из 75 случаев глубоких грибковых инфекций, диагностированных при вскрытии в Главной больнице НОАК с 1955 по 1991 год, частота встречаемости была следующей: Aspergillus (53,5%), Candida (33,3%), Cryptococcus neoformans (6,9%) и Trichoderma (5,8%), причем Trichoderma в основном поражала легкие. Общая заболеваемость трихинеллезом колеблется от 8,3% до 13% [2].
Заболевание, вызываемое сородичами, в основном носит спорадический характер, не имеет ограничений по возрасту, полу, расе или климату и не является инфекционным. Однако некоторые авторы сообщают, что легочные инфекции Trichoderma чаще встречаются у мужчин, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 2,3-3:1. Некоторые исследователи считают, что инфекции Trichoderma связаны с сезоном, например, Funada и Matsuda в Японии сообщили о 7 случаях легочных инфекций Trichoderma, 6 случаев произошли между августом и сентябрем, что может быть связано с соответствующей температурой роста Trichoderma (25~55℃) [2].
[Патогенез].
Trichoderma является условно-патогенной бактерией, и общие факторы, которые могут вызвать клинические проявления сплайсомикоза, следующие: ① метаболические заболевания: сахарный диабет, особенно у пациентов с кетоацидозом; ② применение иммуносупрессивных препаратов; ③ длительное применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия; ④ язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; ⑤ злокачественные опухоли; ⑥ врожденный или приобретенный иммунодефицит. А также тяжелые ожоги, травмы, механическая вентиляция, различные консультации по травмам, гемодиализ и т.д. В целом, развитие суставного микоза часто является результатом комбинации факторов, при этом первичная инфекция встречается редко [1]. в 1999 году Lee et al [6] исследовали 87 пациентов с легочным трихинеллезом и обнаружили, что у 76 (87%) были основные факторы риска, и только у 11 (13%) не было основного заболевания. tedder et al [7] проанализировали 255 случаев легочного трихинеллеза и обнаружили, что из них злокачественные гематологические заболевания в 37% и диабет в 32%, затем хроническая почечная недостаточность и трансплантация органов; напротив, у пациентов с солидными опухолями редко встречался вторичный легочный трихомикоз. Среди пациентов, перенесших трансплантацию органов, частота послеоперационной инфекции трихинеллеза выше у реципиентов трансплантата печени.
Порталом проникновения респираторных (синусовых, легочных) заноз являются дыхательные пути, и большинство пациентов заражаются в результате вдыхания спор, находящихся в воздухе; вдыхаемые споры оседают в носовой полости, вызывая носовую мозговую занозу, и в альвеолах, вызывая легочную занозу, в то время как вторичная инфекция гематогенного происхождения относительно маловероятна. В популяциях с ослабленным иммунитетом неспособность фагоцитов поглощать патогенные бактерии и сниженная способность Т-клеток убивать клетки-мишени, обусловленная естественным иммунитетом организма, а также неадекватными приобретенными иммунными барьерами, позволяет сплинтереллам легко колонизировать дыхательные пути и вызывать воспаление [8]. Повышение уровня свободного железа в сыворотке крови также благоприятствует росту бактерий сплайса. Нормальный pH сыворотки (pH 7,35-7,45) подавляет рост S. splendens. При диабете, особенно при кетоацидозе, pH сыворотки снижается, способность ферритина транспортировать железо подавляется, а свободное железо в сыворотке увеличивается, что необходимо для роста S. splendens, который может использовать свободное железо для собственного роста. Кроме того, высокий уровень сахара и кислая среда также способствуют росту и размножению S. spliceum, поэтому пациенты с диабетическим ацидозом могут легко перейти в легочную септицемию после вдыхания спор S. spliceum [2].
Бактерия очень агрессивна, и как только она вторгается в легочную ткань восприимчивого человека, она быстро прорастает и выращивает большое количество гиф и быстро распространяется на окружающие ткани; бактерия обладает сильной способностью вторгаться в кровеносные сосуды, и гифы вторгаются в стенки кровеносных сосудов, образуя тромбы, вызывая ишемию, гипоксию и ацидоз в тканях дистальнее инфаркта, что приводит к геморрагическому некрозу местных тканей. Бактерия также может поражать мозг и различные органы тела через кровоток. Поражения часто прогрессируют с угрожающей скоростью и нелегко обнаруживаются, что приводит к высокой смертности. Инфильтрация, тромбоз и некроз являются характерными изменениями суставного микоза. Микроскопически в очагах поражения наблюдается острый воспалительный процесс с выраженным некрозом и септизацией ткани, большим количеством макрофагов, а также инфильтрацией нейтрофилами и эозинофилами, гиперплазией интерстициальной фиброзной ткани и утолщением стенки капилляров. Большое количество мицелия присутствует в очаге поражения, включая некротическую зону, стенку сосуда, просвет сосуда и тромб, но редко можно увидеть гранулемы, что является характерным изменением заболевания [1].
[Клиническая презентация].
В клинической практике выделяют шесть основных типов бактериоза суставов, основанных на месте поражения и клинической картине пациента: бактериоз легочных суставов, бактериоз носо-мозговых суставов, бактериоз желудочно-кишечных суставов, диссеминированный бактериоз суставов, бактериоз кожных суставов и первичный бактериоз суставов центральной нервной системы.
1, Легочный приступообразный бактериоз: легкие являются вторым по частоте поражения органом после головного мозга, но распространенность заболевания гораздо ниже, чем при риноцеребральном приступообразном бактериозе. В последние годы распространенность этого заболевания растет по мере распространения отделений интенсивной терапии. Симптомы микоза легких неспецифичны и обычно имеют острое или подострое начало, обычно тяжелое, с кашлем, мокротой, одышкой и лихорадкой (чаще всего стойкой гипертермией), иногда с внезапным повышением температуры. Хроническое начало (симптомы длятся более 30 дней) встречается реже. Почти у всех пациентов происходит тромбоз и инфаркт кровеносных сосудов в месте поражения, поэтому часто наблюдается кровохарканье и относительно сильная боль в груди. Lee et al[6] обобщили клинические проявления 87 случаев легочной инфекции Trichophyton, среди которых распространенными симптомами были лихорадка (63%), кашель (61%), боль в груди (37%), одышка (29%) и кровохарканье (26%). Клиническими проявлениями, о которых сообщалось в Китае, были кашель (89%), лихорадка (85%), кровохарканье (63%), боль в груди (26%) и одышка (26%). На долю больных с основной патологией приходится 70% случаев, а смертность составляет 63% [2]. У пациентов с диабетом редко развивается секвестральная болезнь легких, а в случае ее развития прогноз плохой. Кроме того, пациенты с фульминантной легочной осколочной болезнью подвержены гематогенному распространению, которое обычно происходит в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, селезенке, почках, сердце и печени и почти всегда приводит к летальному исходу, причем пациенты обычно умирают в течение 2 недель.
При визуализации грудной клетки (особенно при КТ грудной клетки) могут наблюдаться единичные или множественные инфильтративные или узелковые тени, иногда с клиновидными изменениями, с предпочтением верхних долей, которые могут быть поражены одновременно в обоих легких, и реже в нижних долях. У некоторых пациентов наблюдается интерстициальная пневмония или массоподобные изменения, одиночные или множественные, могут наблюдаться признаки ореола, полумесяца и полости, с краевым усилением после введения контраста и иногда плевральный выпот. При обширном поражении легких может наблюдаться гипоксемия.
2, Другие типы осколочной болезни: 1) диссеминированная осколочная болезнь: инфекция, возникающая в двух или более отдаленных системах тканей, чаще всего в легких и центральной нервной системе. Надежды на выживание мало из-за сложности диагностики. (ii) Заболевание занозы в носовой части головного мозга: является наиболее распространенным клиническим типом, составляя более 75% всех заболеваний занозы. Он имеет быстрое начало, быстро прогрессирует и является очень агрессивным. Патогенные бактерии проникают в околоносовые пазухи и надгортанник через носовую полость, а затем распространяются периферически на ипсилатеральные орбиты, глазные яблоки, внутриорбитальные мягкие ткани, кровеносные сосуды и нервы, вызывая в конечном итоге патологию центральной нервной системы. (iii) Желудочно-кишечная заноза: крайне редко, чаще всего встречается у пациентов с тяжелым недоеданием и желудочно-кишечными аномалиями, вероятно, в результате проглатывания пищи, зараженной спорами грибов, во время кормления. Основными проявлениями являются боль в животе и лихорадка, затем диарея, рвота кровью, кровь в стуле, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. ④ Грибковое заболевание кожных заноз: самый легкий тип, встречается относительно редко и часто является нозокомиальной инфекцией, вторичной по отношению к ожогам и травмам тупым предметом, но может возникать и из других мест распространения. Клинически он проявляется в виде прогрессивно увеличивающейся узловатой эритемы с красными, болезненными поражениями с различной степенью центрального некроза, которые могут образовывать струпья или развиваться в некротизирующий целлюлит. (5) Первичное осколочное заболевание ЦНС: встречается крайне редко, в основном как инфекция, передающаяся через кровь, у потребителей внутривенных наркотиков. Сначала у пациентов появляются гемиплегия и лихорадка, затем симптомы сыпи, энцефалита и менингита[1].
[Диагностика].
Из-за тяжести состояния пациента, неспецифичности клинических симптомов и признаков, а также отсутствия лабораторных тестов, подтверждающих диагноз, трудно поставить диагноз, основываясь только на клиническом опыте. Тесты на грибковые антигены, такие как сывороточный 1-3 ß-D глюкановый антиген (G-тест), проведенные в последние годы, являются отрицательными в случае инфекции Trichophyton. Поэтому диагноз инфекции Trichophyton может быть подтвержден только микологическим и патологогистологическим исследованием. Диагноз подтверждается после обнаружения спланхномицетов в соскобе или культуре очага поражения или при обнаружении мицелия в срезе ткани, инвазированной в стенку сосуда. Выделения из дыхательных путей или мазки из аномальных тканей не очень надежны, культуры мокроты часто отрицательны, а культуры крови еще менее положительны, чем культуры мокроты. По данным литературы, только у 50% пациентов с положительной культурой мокроты фибриноскопическая биопсия окончательно подтверждает инфицирование Trichophyton rubrum и только у 32% — открытая биопсия грудной клетки [2]. Это показывает, что культура мокроты может давать ложноположительные результаты, и поэтому обнаружение Trichophyton в клинических образцах обычно считается контаминантом, но к нему следует относиться серьезно, когда Trichophyton обнаруживается у одного и того же пациента из разных источников образцов в одно и то же время, или когда Trichophyton культивируется несколько раз в одном и том же образце. Для тех пациентов, у которых диагноз не может быть подтвержден, для уточнения диагноза часто используются инвазивные исследования, такие как трансбронхоскопическая биопсия легкого (включая бронхоальвеолярный лаваж), чрескожная аспирационная биопсия легкого или открытая биопсия легкого.
Методы ПЦР также использовались для диагностики инфекции Trichophyton, но не были приняты в качестве окончательного диагноза из-за проблем ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Однако методы ПЦР позволяют различать клинические образцы из родов Rhizoctonia, Plasmodium и Microgyringhamia, а также некоторые виды Trichoderma spp.[9,10].
Основные признаки конидиопатии следующие, которые могут быть использованы в качестве ориентира в диагностике: ① есть возбудитель или основная причина резистентности организма; ② есть соответствующие клинические симптомы и признаки, такие как лихорадка, но они не специфичны; ③ обычные лабораторные тесты не имеют диагностической ценности; ④ нет специфических антигенов или антител, которые могут определить диагноз; ⑤ биопсия или соскоб выявляют большое количество грибов, которые не растут в культуре; ⑥ мицелий грубый, без или с очень слабым разделением, и (6) неравномерные углы ветвления; (7) очень легко проникают в стенки крупных и мелких артерий, приводя к инфаркту и некрозу тканей[1].
Лечение]
Секвестрированная болезнь легких имеет высокий уровень смертности, поэтому ранняя диагностика с использованием инвазивных методов, немедленная коррекция и контроль причины секвестрированной болезни, агрессивная хирургическая дебридмент и раннее системное лечение диклофенаком необходимы для улучшения выживаемости.
Сразу после постановки диагноза легочной осколочной болезни первым шагом является контроль сахарного диабета и коррекция основных состояний, таких как кетоацидоз и метаболические нарушения; максимально возможное избегание антибактериальных препаратов широкого спектра действия; снижение дозы иммуносупрессивной терапии, особенно глюкокортикоидов, до минимума; интенсификация адъювантной терапии (например, гипербарической кислородной терапии и применения колониестимулирующих факторов) и системной поддерживающей терапии.
На сегодняшний день диклоксимицин В остается единственным противогрибковым препаратом с доказанной клинической эффективностью, и пациентов следует лечить высокими дозами диклоксимина В сразу после подтверждения диагноза. Обычный режим дозирования — 1-5 мг дифеномицина В в 100-250 мл 5% раствора глюкозы внутривенно. При хорошей переносимости дозу увеличивают на 5 мг ежедневно или через день до терапевтической дозы 1-1,5 мг/(кг.д) и поддерживают в течение не менее 6-10 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента, а общая доза обычно составляет 2-5 г. Недавно Lehrer et al. использовали быстрый инкрементный метод применения дифенгидрамина В, начиная с 1 мг внутривенно, затем 10-15 мг внутривенно через несколько часов, а затем увеличивая дозу каждые 12 часов до терапевтической. Липосомальный дифеномицин В менее токсичен для почек и может использоваться у пациентов, которые не переносят дифеномицин В или имеют некоторые нарушения функции почек, в дозе от 3 до 5 мг/кг. Комбинированная терапия, обычно дифеномицин В + флуцитозин, может быть рассмотрена у тяжелобольных пациентов. Также использовалась комбинация дифенгидрамин + каспофунгин, которая улучшает выживаемость пациентов (50%) [2,7]. Авторы также сообщали о применении вориконазола, итраконазола и флуконазола для лечения трихотеценовых инфекций, эффективность которых еще предстоит изучить. Однако в литературе сообщалось, что новый триазол позаконазол гораздо эффективнее вориконазола и флуконазола [11,12].
Из-за обструкции сосудов, вызванной триходермой, легочные препараты для лечения триходермой с трудом проникают в очаг поражения, что делает лечение одними противогрибковыми препаратами неэффективным. Поэтому хирургическая лобэктомия предпочтительна при поражениях, ограниченных легким. В литературе сообщалось, что смертность при легочном трихинеллезе, леченном только медикаментами, составляет 50-55%, в то время как при хирургическом вмешательстве + медикаменты смертность снижается до 9,4-27% [2,7]. Эксцизия может быть произведена на доле или сегменте легкого, а предоперационное и послеоперационное лечение проводится дифенгидрамином B. Заболевание носового мозгового осколка обычно требует агрессивной дебридментации, включая удаление глаза и дебридмент некротических тканей из пазух и орбиты. Некоторым пациентам может потребоваться проведение серийной дебридментации, что может улучшить показатели выживаемости. Кожные занозы также требуют агрессивной дебридментации, а инфекции глубоких тканей конечностей обычно требуют ампутации.
ССЫЛКИ
1. Чжао Бэйлэй, Ши И и Сань Хун, ред. Современная легочная микология. Пекин: Народное военно-медицинское издательство, 2004: 164-174.
2. Вэй Янь, Шэнь Цэ. Достижения в диагностике и лечении легочного трихинеллеза. Журнал клинической пульмонологии, 2007, 12(7):726-727.
3.Kontoyiannis DP, Wessel VC, Bodey GP, et al. Zygomycosis in 1990s in
Clin Infect Dis, 2000, 30(6):851-856.
4. Eucker J, Sezer O, Graf B, et al. Mucormycoses.
Mycoses,2001,44(7-8):253-260.
5. Cao B, Cai BQ, Wang F, et al. Переоценка патогенного спектра 152 случаев грибковых инфекций легких. Китайский журнал туберкулеза и респираторных заболеваний, 2007, 30(4):279-283.
6. Ли Ф.Я., Моссад С.Б., Адал К.А. Легочный мукормикоз: последние 30 лет.
Arch Intern Med. 1999,159(12):1301-1319.
7. Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, et al. Мукормикоз легких: результаты медикаментозной и хирургической терапии.
Ann Thorac Surg, 1994, 57(4):1044-1050.
8. Abraham P, Govil S, Srivastava VM, et al. Spontaneous regression
Psotgrad Med J, 1995, 71(840):632-634.
9. Рикертс В., Юст-Нублинг Г., Конрад Ф., и др. Диагностика инвазивного
аспергиллез и мукормикоз у пациентов с ослабленным иммунитетом методом полунатуральной ПЦР
Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, 25(1):8-13.
10. Schwarz P, Bretagne S, Gantier JC, et al. Молекулярная идентификация
зигомицетов из культуры и экспериментально инфицированных тканей. j Clin
Microbiol,2006,44(2):340-349.
11.Sun QN, Fothergill AW, McCarthy DI, et al. In vitro активности
позаконазол, итраконазол, вориконазол, амфотерицин В и флуконазол
против 37 клинических изолятов зигомицетов.
Chemother,2002,46(5):1581-1582.
12. Гринберг Р.Н., Муллейн К., ван Бурик Ж.А., и др.
Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(1):126-133.