Аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA) — это неинфекционное воспалительное заболевание легких, характеризующееся метаморфической реакцией организма на паразитирующий в бронхах Aspergillus fumigatus (Af). I. Этиология, патогенез и патология Возбудителем заболевания является в основном вдыхание спор Af. В связи с различным иммунным статусом пациентов, ответ на Аф сильно варьируется и может проявляться в виде инвазивного бронхолегочного аспергиллеза, легочной аспергилломы, ABPA и т.д. Основными патологическими признаками ABPA являются: неказеифицированные гранулемы, богатые эозинофилами, и центральный бронхоэктаз. Биопсия легких у пациентов с ABPA выявляет центральный бронхоэктаз, при котором пораженный сегмент или подсегмент бронха часто кистозно расширен, а дистальный бронх нормальный. Расширенный бронх заполнен слизью и волокнами, а просвет выстлан нитями Aspergillus, но нити не инвазируют стенку дыхательных путей или легочную ткань. В бронхах и тканях легких может наблюдаться инфильтрация эозинофилов и моноцитов, но периферический васкулит очень слабый, и в стенке сосудов не происходит отложения комплемента и иммунных комплексов. Основные клинические проявления и диагностические точки — Больница Сюаньву, Столичный медицинский университет, кафедра ревматологии и иммунологии, Ли Сюэмэй. Большинство таких пациентов имеют атопическую конституцию и страдают аллергией на различные продукты питания и лекарства. Клинические рецидивы и ремиссии часто чередуются. Типичные симптомы приступа включают хрипы, кашель, откашливание мокроты (иногда с коричневыми сгустками мокроты), кровохарканье и лихорадку. В легочном инфильтрате может быть слышен тонкий влажный звук. Типичные изменения на рентгенограмме грудной клетки включают блуждающие инфильтративные тени, однородные сплошные тени, ограниченный ателектаз легких и тени «зубной пасты» или «отпечатка пальца» (часто указывающие на центральный бронхоэктаз). Лабораторные исследования часто показывают повышенное количество эозинофилов в периферической крови, двухфазные внутрикожные тесты на антиген Af, положительные сывороточные антитела, вызывающие преципитацию Af, и повышенный уровень общего IgE в сыворотке, IgE-Af и IgG-Af. Уровень общего IgE в сыворотке крови тесно связан с активностью заболевания. Естественное течение ABPA в настоящее время делится на пять фаз: Фаза I: острая фаза. Пациенты могут иметь типичные симптомы обострения, инфильтраты в легких и повышенный общий IgE в сыворотке крови при вторичном обследовании. Большинство симптомов астмы контролируется бронхолитиками и ингаляционными глюкокортикоидами; III стадия: рецидивирующее обострение. Она может характеризоваться острыми обострениями, но примерно у 33% пациентов наблюдаются бессимптомные рецидивы, сопровождающиеся лишь экспоненциальным повышением общего IgE в сыворотке крови или инфильтративной тенью легких; IV стадия: гормонозависимая астма. Пациенты переходят в эту стадию с симптомами астмы, которые должны контролироваться пероральными глюкокортикоидами, которые трудно отменить, даже когда симптомы проходят; V стадия: стадия интерстициального фиброза легких. У пациентов развивается необратимое повреждение легких, и в конечном итоге они умирают от дыхательной недостаточности. Если экспираторный объем в секунду у пациента уже <0,8 литра, прогноз крайне неблагоприятный, большинство умирает в течение семи лет. Общими диагностическими критериями ABPA являются: (1) астма в анамнезе; (2) немедленный положительный внутрикожный тест на антиген Af; (3) повышенный уровень общего lgE в сыворотке крови (> 1 000 мкг/л); (4) положительные антитела, вызывающие преципитацию Af; (5) инфильтративная тень в легких при визуализации; (6) повышенное количество эозинофилов в периферической крови при наличии инфильтративной тени в легких; (7) повышенный уровень IgE-Af, IgG. -уровни Af повышены; (8) центральный бронхоэктаз. Соответствие семи из этих диагностических критериев (обязательно с цифрой 7) подтверждает диагноз ABPA; соответствие шести из этих диагностических критериев делает диагноз ABPA весьма вероятным. ABPA-S рекомендуется для разграничения пациентов, которые не прогрессировали до стадии центрального бронхоэктаза, и тех, кто прогрессировал до этой стадии. Основной целью лечения ABPA является защита нормальной структуры и функции дыхательных путей и легочной ткани, включая контроль острых симптомов, ингибирование метаболической реакции организма на антигены Af и очищение Af до того, как он осядет в дыхательных путях. В настоящее время пациенты с ABPA в основном полагаются на фармакологическое лечение. Пероральные глюкокортикоиды в настоящее время являются основным методом лечения ABPA. Ранние исследования показали, что применение глюкокортикоидов уменьшает инфильтрацию легких, контролирует бронхоспастические симптомы и уменьшает объем мокроты. Он также снижает количество эозинофилов в периферической крови и общий уровень lgE в сыворотке, но кратковременное применение глюкокортикоидов во время приступа не предотвращает рецидив этого заболевания. Механизм действия пероральных глюкокортикостероидов до конца не изучен. Наиболее распространенная клиническая схема пероральной глюкокортикоидной терапии: (1) преднизон (0,5 мг кг-1 д-1) перорально в течение 2 недель во время приступа (иногда требуется более длительный курс для полного устранения легочного инфильтрата); (2) затем та же доза перорально через день в течение 3 месяцев; после этого преднизон уменьшается до прекращения, что должно происходить в течение не менее 3 месяцев; (3) после визуализации После подтверждения исчезновения начальной легочной инфильтративной тени пересматривайте рентгенограмму грудной клетки каждые 3 месяца и наблюдайтесь в течение 2 лет, затем перейдите на пересмотр каждые 6 месяцев и наблюдайтесь еще 2 года. Если нет рецидива, перейдите на ежегодный пересмотр; (4) пересмотр уровня общего IgE в сыворотке крови раз в месяц с начала лечения, обычно уровень общего IgE в сыворотке крови снижается по крайней мере на 35% после 2 месяцев лечения и достигает плато после 6 месяцев лечения (значительное повышение уровня общего IgE в сыворотке крови в основном указывает на рецидив заболевания, и необходимо добавить пероральные глюкокортикоиды даже при бессимптомном течении), если наблюдение продолжается в течение 2 лет и нет признаков рецидива, можно перейти на пересмотр каждые 2 месяца. (5) проверка функции легких раз в год и наблюдение в течение 2 лет. Эффективная пероральная терапия глюкокортикостероидами при ранней диагностике ABPA и тщательном наблюдении за больными предотвращает прогрессирование до конечной стадии поражения легких у большинства пациентов с ABPA. Однако пероральная глюкокортикостероидная терапия имеет большую продолжительность, поэтому пациенты, получающие ее, извлекают пользу из этого лечения, в то время как частота побочных эффектов глюкокортикоидов возрастает. Ингаляционная глюкокортикоидная терапия Ученые попытались изменить стратегию лечения и применять ингаляционные глюкокортикоиды для контроля воспалительной реакции при ABPA и снижения побочных эффектов пероральных гормонов. Первые исследования показали, что небольшие дозы ингаляционных глюкокортикоидов (например, беклометазона дипропионат 400 мкг/день) недостаточны для контроля ABPA. Недавно Balter et al. и Imbeault et al. провели лечение трех пациентов с ABPA беклометазона дипропионатом в дозе от 1 000 до 1 500 мкг в день и добились отсутствия рецидивов заболевания после прекращения приема пероральных глюкокортикоидов. Это позволяет предположить, что ингаляционные средние и высокие дозы глюкокортикоидов могут быть эффективны в лечении ABPA, но этот вывод еще предстоит подтвердить в большом клиническом исследовании. 3. Применение противогрибковых препаратов Теоретически, противогрибковые препараты могут снизить антигенную нагрузку организма, убивая грибки в дыхательных путях, тем самым уменьшая метаболические реакции, происходящие в организме. Были предприняты клинические попытки применения противогрибковых препаратов, таких как микобактерин, клотримазол, диклоксациллин В и кетоконазол отдельно или в сочетании с глюкокортикоидами в лечении ABPA, но они были прекращены либо из-за невозможности доказать их однозначную эффективность, либо из-за серьезных побочных эффектов самих препаратов. Недавнее исследование показало, что применение натамицинового спрея (натамицина) для лечения ABPA не оказывает благоприятного эффекта по сравнению с плацебо. Стоит отметить, что в последние годы итраконазол показал обнадеживающие результаты в лечении ABPA. Итраконазол, новый высоко липидорастворимый пероральный противогрибковый препарат, обладает значительным фунгицидным действием против Aspergillus in vivo и наружно, с минимальным токсическим эффектом по сравнению с другими противогрибковыми препаратами. Итраконазол применялся более 6 месяцев у пациентов с ABPA для снижения дозы пероральных глюкокортикоидов, снижения уровня общего IgE в сыворотке крови и улучшения функции легких. Однако в настоящее время считается, что итраконазол следует использовать в комбинации с глюкокортикоидами для контроля эпизодов ABPA, и его применение должно быть ограничено теми пациентами, которые выигрывают от снижения дозы глюкокортикоидов. Имеются лишь единичные сообщения о том, что итраконазол может использоваться самостоятельно в лечении АБПА, и было высказано предположение, что его хорошая эффективность может быть связана с его значительной фунгицидной эффективностью в отношении Aspergillus, что позволяет предположить перспективность применения высокоэффективных противогрибковых препаратов с низкой токсичностью в лечении АБПА. Применение кромогликата натрия и других бронхолитиков ограничивается контролем симптомов астмы самостоятельно или в сочетании с глюкокортикоидами и не помогает контролировать рецидивы заболевания. Использование десенсибилизирующей терапии Af для лечения ABPA не только клинически неэффективно, но и имеет прямой риск провоцирования бронхоспазма. Не существует общепризнанного рекомендуемого лечения для пациентов с муковисцидозом в сочетании с ABPA. Мониторинг лечения Успех лечения и соответствующее снижение побочных эффектов лекарств в значительной степени зависит от эффективного мониторинга лечения. Уровень общего lgE в сыворотке крови, рентгенография грудной клетки и функциональные тесты легких — три важных показателя для мониторинга изменений в ABPA. Уровень общего lgE в сыворотке крови обычно снижается после лечения глюкокортикоидами, остается выше нормы во время ремиссии, но значительно повышается перед или во время рецидива, поэтому регулярный мониторинг уровня общего lgE в сыворотке крови позволяет врачам понять исходный уровень общего lgE в сыворотке крови конкретного пациента и соответствующим образом скорректировать дозы глюкокортикоидов. Регулярные рентгеновские снимки грудной клетки полезны для выявления рецидивов, которые проявляются только в виде легочных инфильтратов. К тому времени, когда поражение достигает конечной стадии, у пациентов с ABPA возникают необратимые нарушения вентиляции и диффузии, поэтому важно регулярно контролировать функцию легких, чтобы определить, прогрессирует ли поражение до конечной стадии. В настоящее время считается, что ранняя диагностика, адекватные пероральные глюкокортикоиды, регулярный уровень общего lgE в сыворотке крови, рентгенография грудной клетки и функциональные легочные тесты могут снизить частоту необратимого повреждения легких и свести побочные эффекты пероральных глюкокортикоидов к минимуму. Для дальнейшей оценки роли ингаляционных глюкокортикостероидов и противогрибковых препаратов в лечении ABPA в будущем необходимы тщательные крупномасштабные проспективные клинические исследования.