Существует отсутствие единого мнения относительно диагностических критериев обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которые обычно рассматриваются как кратковременное усиление кашля, мокроты, одышки и/или хрипов, с увеличением количества гнойной или слизисто-гнойной мокроты, которое может сопровождаться лихорадкой и другими значительными усилениями воспаления в течение болезни. Симптомы могут сопровождаться значительным усилением воспаления, например, повышением температуры. Также могут наблюдаться такие симптомы, как общее недомогание, бессонница, сонливость, усталость, депрессия и психические нарушения. Снижение толерантности к физической нагрузке, лихорадка и/или аномальная визуализация грудной клетки могут быть признаками обострения ХОБЛ. Инфекция является наиболее важной причиной обострения хронической обструктивной болезни легких (AECOPD). Антибактериальные препараты могут снизить бактериальную нагрузку в дыхательных путях, чтобы предотвратить развитие пневмонии; предотвратить развитие вирусных инфекций, вторичных по отношению к бактериальным инфекциям; уничтожить патогенные бактерии или снизить патогенную бактериальную нагрузку, разорвать порочный круг инфекции, спасти дыхательные пути от дальнейшего повреждения и уменьшить количество рецидивов; а также снизить общие затраты на лечение острых обострений ХОБЛ. Хотя вопрос о целесообразности применения антибактериальных препаратов при обострениях ХОБЛ до сих пор остается спорным, большинство результатов отечественных и международных исследований показали, что применение антибактериальных препаратов при обострениях может значительно улучшить симптомы пациентов, продлить время ремиссии, уменьшить количество госпитализаций и улучшить прогноз, поэтому понимание и освоение рационального применения антибактериальных препаратов при АЭКОПД является ключом к контролю ХОБЛ, экономии медицинских ресурсов и предотвращению неправильного использования антибактериальных препаратов. Поэтому понимание и освоение рационального использования антимикробных препаратов при AECOPD является ключом к контролю хронической обструктивной болезни легких, экономии медицинских ресурсов и предотвращению злоупотребления антимикробными препаратами. Основными патогенными бактериями, вызывающими инфекции нижних дыхательных путей у пациентов с острыми обострениями ХОБЛ, являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Catamorax. условия (невозможность отличить бессимптомное острое приобретение от хронического носительства и т.д.), роль этих патогенов в AECOPD недостаточно хорошо изучена. Однако недавнее рандомизированное двойное слепое исследование Diederen et al. с использованием метода ПЦР в реальном времени для изучения этиологической связи между атипичными патогенными бактериями и ХОБЛ показало, что Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae не были обнаружены в стабильной фазе ХОБЛ средней и тяжелой степени и ее острого обострения, хотя для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные исследования. У пациентов с тяжелой AECOPD, требующей механической вентиляции, могут наблюдаться грамотрицательные инфекции Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa. Другие исследования показали, что тяжесть AECOPD влияет на тип и распространение патогенов. У пациентов с острыми обострениями ХОБЛ легкой степени тяжести основным возбудителем в основном является Streptococcus pneumoniae, а частота Haemophilus influenzae и Catamoras возрастает по мере снижения FEV1 и частых эпизодов обострений и/или сопутствующих заболеваний. При острых обострениях тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ, помимо вышеперечисленных распространенных организмов, могут присутствовать пенициллинорезистентные Streptococcus pneumoniae, Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Aspergillus и др.) и Pseudomonas aeruginosa. Чем хуже функция легких, тем выше частота выделения G-бактерий, таких как Enterobacter и Pseudomonas aeruginosa. Факторы риска развития инфекции P. aeruginosa включают недавнюю госпитализацию, частое использование противомикробных препаратов (4 курса за последний 1 год) и историю предыдущего выделения или колонизации P. aeruginosa. Длительное применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия и глюкокортикоидов также предрасполагает к глубоким грибковым инфекциям, поэтому следует внимательно следить за клиническими признаками грибковой инфекции. Классическое рандомизированное контролируемое исследование Anthonisen et al. показало значительную пользу антимикробной терапии у пациентов с тремя классическими симптомами: усилением одышки, увеличением количества мокроты и гнойной мокроты, а также у пациентов с двумя классическими симптомами. Использование антимикробной терапии у пациентов с двумя типичными симптомами также имеет значение. Исследование пациентов с амбулаторной AECOPD показало связь между гнойной мокротой и бактериальной инфекцией, а противомикробные препараты были рекомендованы при наличии гнойной мокроты и одного из двух других классических симптомов (одышка или увеличение количества мокроты), но это показание к применению противомикробных препаратов не было подтверждено в других исследованиях. Существуют также исследования, демонстрирующие, что отсутствие антимикробных препаратов у пациентов с острыми обострениями ХОБЛ, получающих механическую вентиляцию (инвазивную или неинвазивную), повышает смертность и частоту развития внутрибольничной пневмонии. Поэтому, основываясь на имеющихся доказательствах, GOLD 2006 рекомендует использовать антимикробные препараты у пациентов с острыми обострениями ХОБЛ, у которых присутствуют три основных симптома: одышка, увеличение количества мокроты и гной; 2. два из трех основных симптомов, одним из которых является гной; и 3. у пациентов с острыми обострениями ХОБЛ, которым требуется механическая вентиляция (инвазивная или неинвазивная). Недавнее рандомизированное контролируемое исследование Puhan et al. с использованием систематического обзора 1557 пациентов из 13 исследований показало, что у пациентов с тяжелой AECOPD антимикробная терапия может снизить неудачу лечения и смертность, в то время как у пациентов с легкой и умеренной AECOPD использование антимикробных препаратов не показано, а сроки использования антимикробных препаратов в этой группе пациентов требуют дальнейшего определения. Мета-анализ девяти проспективных рандомизированных контролируемых исследований, проведенный Saint et al [8], показал, что антимикробная терапия сокращает продолжительность заболевания и увеличивает интервал между обострениями ХОБЛ. Гипотеза бактериального порога, предложенная Miravitlles et al., может объяснить разницу в эффективности стероидных гормонов и эффекте антимикробной терапии при AECOPD, и в некоторой степени предполагает, что антимикробная терапия не только быстро снимает симптомы обострения, но и снижает бактериальную нагрузку в дыхательных путях, тем самым уменьшая количество обострений при ХОБЛ. Кроме того, можно уменьшить количество острых обострений ХОБЛ и тем самым улучшить прогноз пациентов. Поэтому автор считает, что необходимы дальнейшие исследования показаний к применению антимикробных препаратов у пациентов с частыми обострениями AECOPD. Хотя показания к применению антимикробных препаратов при AECOPD все еще остаются спорными, стоит отметить, что в настоящее время в Китае наблюдается клиническое чрезмерное использование антимикробных препаратов и растрата медицинских ресурсов, и в большинстве случаев речь идет только об одном из трех основных симптомов, который может сопровождаться любым из увеличения количества кашля, крупа, учащения дыхания или увеличения частоты сердечных сокращений. Результаты хорошо известного рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного Anthonisen et al. еще в 1987 году, подтвердили, что на данный момент нет никакой разницы между лечением противомикробными препаратами и плацебо. 3. Антимикробная терапия при AECOPD До получения результатов патогенетического исследования можно как можно раньше выбрать чувствительные антимикробные препараты на основе бактериальной стратификации в сочетании с распространенными типами патогенных бактерий в регионе и тенденциями в распространенности лекарственной устойчивости и лекарственной чувствительности. Антимикробная терапия должна снизить бактериальную нагрузку до минимально возможного уровня, чтобы продлить интервал между обострениями ХОБЛ. При легких или умеренных обострениях ХОБЛ: пенициллин, β-лактамы/ингибиторы β-лактамаз (ампициллин, амоксициллин/клавулановая кислота), макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин), цефалоспорины первого или второго поколения, доксициклин, левофлоксацин и др. При острых обострениях ХОБЛ средней или очень тяжелой степени без факторов риска инфекции Pseudomonas aeruginosa: ингибиторы β-лактамов/β-лактамаз, цефалоспорины второго или третьего поколения, фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). При острых обострениях ХОБЛ средней или очень тяжелой степени с факторами риска инфекции Pseudomonas aeruginosa: β-лактамные антибактериальные препараты с анти-Pseudomonas aeruginosa активностью, такие как цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, имипенем, меропенем и т.д., также в комбинации с аминогликозидами, фторхинолонами (ципрофлоксацин и т.д.) Рекомендуемое применение антибактериальных препаратов при острых обострениях ХОБЛ Продолжительность приема препарата составляет 3-7 дней (2 недели при инфекции Pseudomonas aeruginosa). Оцените эффективность через 3-5 дней после начала лечения, если оно неэффективно, срочно определите возбудителя, смените антимикробные препараты и ищите другие возможные причины AECOPD. Если необходимо внутривенное введение лекарств, рекомендуется перевести их на пероральный прием, когда клиническая ситуация стабилизируется. Кроме того, Lode et al. показали, что левофлоксацин превосходит кларитромицин в уничтожении бактерий, но между ними не было существенной разницы в изменении частоты эпизодов обострения. Два проспективных контролируемых клинических исследования антимикробных препаратов показали, что более новые антимикробные препараты с высокой антимикробной активностью in vitro, такие как гемифиоксацин и моксифлоксацин, не только улучшили краткосрочный исход AECOPD, но и продлили время до следующего обострения и сократили количество госпитализаций по сравнению с другими антимикробными препаратами. Что касается противовирусной терапии, макролидные антибактериальные препараты обладают иммуномодулирующими и интерферирующими противовирусными свойствами, что делает их полезными в качестве профилактической терапии во время острых обострений ХОБЛ. Эритромицин также снижает уровень молекул межклеточной адгезии I-1, IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α, уменьшая вероятность риновирусной инфекции. Однако недавнее исследование Canut et al. показало, что фторхинолоны, цефалоспорины и амоксициллин/клавулановая кислота в высоких дозах были наиболее эффективны при лечении пациентов с легкой, средней и тяжелой АЭКОПД, в то время как цефаклор, азитромицин, эритромицин и кларитромицин не отличались от плацебо при лечении пациентов с легкой, средней и тяжелой АЭКОПД. Однако исследования также показали схожий эффект лечения и побочные эффекты при использовании высоких доз амоксициллина (500 мг/8 ч) и азитромицина (500 мг/сут) при лечении AECOPD, вызванной инфекцией. Результаты недавнего исследования Азиатской сети по надзору за устойчивыми патогенами (ANSORP) показали, что общий уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину в Азии достигал 51,7%, из них в Китае Результаты исследования показали, что общий уровень резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину в азиатских регионах достигает 51,7%, из них в соседних с Китаем регионах, включая Японию, Корею и Вьетнам, превышает 60%, а в некоторых странах даже достигает 90%. Wang Hui и др. изучали пациентов с инфекциями дыхательных путей с 2000 по 2003 год в пяти регионах, включая Пекин и Шанхай, и обнаружили, что уровень устойчивости Streptococcus pneumoniae к пенициллину составил 22,7%. Для умеренно чувствительных к пенициллину Streptococcus pneumoniae (PISP) препаратом выбора по-прежнему являются повышенные дозы пенициллинов. Доступные варианты лечения: амоксициллин в высоких дозах, амоксициллин/клавулановая кислота, цефотаксим, цефтриаксон или неохинолоны; для пенициллинорезистентного Streptococcus pneumoniae (PRSP) следует выбирать цефотаксим, цефтриаксон и неохинолоны. Основными механизмами устойчивости к макролидным антимикробным препаратам у Streptococcus pneumoniae [18] являются опосредованные геном ermB изменения в рибосомальном таргетинге и активной системе эффлюкса, кодируемой геном mef, а также варианты рибосомальных белков. Устойчивые к эритромицину Streptococcus pneumoniae менее чувствительны к пенициллину, бензоциллину, цефаклору, цефуроксиму и клиндамицину, и их можно лечить левофлоксацином, амоксициллином/клавулановой кислотой или цефалоспоринами третьего поколения, такими как цефтриаксон и цефотаксим. Кларитромицин и азитромицин должны быть эффективны в лечении инфекций Streptococcus pneumoniae, устойчивых к эритромицину и несущих ген mefA, благодаря их специфической фармакокинетике и более высоким концентрациям в тканях и очагах инфекции. Устойчивость Haemophilus influenzae к ампициллину или амоксициллину в основном обусловлена выработкой β-лактамазы, но имеет хорошую восприимчивость к цефалоспоринам, β-лактамным антибактериальным препаратам/ингибиторам ферментов, азитромицину и хинолонам. Катаморы обычно устойчивы к пенициллинам из-за резкого увеличения продукции β-лактамазы, и штаммы, положительные на β-лактамазу, следует считать устойчивыми к пенициллину, амоксициллину и ампициллину независимо от результатов определения чувствительности к препаратам. Катаморы остаются чувствительными к β-лактамным антибактериальным препаратам/ингибиторам ферментов, цефалоспоринам второго и третьего поколения, макролидам и фторхинолонам. Энтеробактерии, такие как Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, более устойчивы и труднее поддаются лечению, и могут иметь штаммы, продуцирующие ESBLs и ферменты AmpC. ESBLs могут гидролизовать пенициллины, цефалоспорины первого, второго и третьего поколения и моноциклические β-лактамазные антибактериальные препараты, и клинически предпочтительнее карбапенемов (имипенем, меропенем, панипенем и т.д.), цефалоспоринов ( Также могут быть выбраны β-лактамные антибактериальные препараты/ингибиторы ферментов, такие как цефоперазон/сульбактам и пиперациллин/тазобактам. Использование цефалоспоринов четвертого поколения для лечения инфекций, вызванных штаммами ESBLs, остается спорным. В Китае бактерии, продуцирующие ESBLs, обладают определенной перекрестной устойчивостью к аминогликозидам и хинолонам, поэтому при выборе неβ-лактамных антибактериальных препаратов для лечения бактериальных инфекций, продуцирующих ESBLs, следует руководствоваться результатами тестов на лекарственную чувствительность in vitro. В Китае Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae имеют высокие показатели устойчивости к хинолонам (до 50% и более у первой и 30% у второй), и выбор этого класса препаратов обычно не рекомендуется в качестве эмпирического лечения [19]. Бактерии, продуцирующие ферменты AmpC, устойчивы к пенициллинам, цефалоспоринам первого, второго и третьего поколения, цефалексину и ингибиторам ферментов. Для биопленок Pseudomonas aeruginosa наиболее эффективным методом является раннее (в течение 72 ч) уничтожение бактерий с помощью достаточного количества эффективных бактерицидов до образования устойчивой биопленки. В заключение следует отметить, что раннее эмпирическое противоинфекционное лечение антимикробными препаратами в сочетании с местными микробиологическими данными и своевременная оценка их эффективности, а также корректировка лечения в соответствии с результатами микробиологических исследований; использование антимикробных препаратов в разумных, соответствующих, адекватных дозах и короткими курсами является необходимым для снижения или предотвращения развития бактериальной резистентности.