Рекомендации NCCN по раку толстой кишки (2015.2 последняя версия) 2015-03-23 Лотос под луной NCCN обновила свои рекомендации по раку толстой кишки в марте 2015 года, первый взгляд~ I. Важные обновления: 1. Тестирование на статус гена RAS, включая экзон 2 и неэкзон 2 KRAS и NRAS, а также тестирование на статус гена BRAF, с мутациями RAS или без них. 2. FOLFOX+Цетуксимаб в качестве варианта лечения со следующей оговоркой: данные о лечении потенциально резектабельного метастатического заболевания печени остаются противоречивыми. 3. при резектабельном метастатическом заболевании общая продолжительность периоперационного лечения не должна превышать 6 месяцев. II. Обзор Соединенные Штаты занимают четвертое место по количеству диагностированных случаев колоректального рака и второе место по количеству смертей от рака, причем данные свидетельствуют о тенденции к снижению заболеваемости и смертности. Улучшение показателей заболеваемости и смертности определяется профилактикой рака, ранней диагностикой и более эффективным лечением. При использовании руководства клиницисты должны уяснить следующие моменты: 1. Стадирование в руководстве проводится по стадии TNM; 2. Все рекомендуемые оценки — 2A, если не указано иное. iii. Оценка риска Приблизительно 20% случаев рака толстой кишки являются семейными, и родственники первой степени родства пациентов с недавно диагностированной аденокарциномой или аденомой толстой кишки имеют повышенный риск развития колоректального рака. Генетическая предрасположенность к колоректальному раку включает четко определенные генетические синдромы, такие как синдром Линча и семейные аденоматозные полипы. Семейный анамнез и оценка риска рекомендуются всем пациентам с раком толстой кишки. Синдром Линча — наиболее распространенный наследственный синдром предрасположенности к раку толстой кишки, на который приходится 2-4% всех случаев колоректального рака. Он вызывается мутациями в генах восстановления несоответствия ДНК (MMR), включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Современные методы выявления синдрома Линча включают иммуногистохимический анализ экспрессии белка MMR и анализ микросателлитной нестабильности (MSI). Если белок MLH1 отсутствует при иммуногистохимии, то также выявляются мутации BRAF, которые могут вызывать метилирование промотора MLH1 и влиять на экспрессию белка. NCCN поддерживает тестирование на РМЖ у всех пациентов моложе 70 лет или у пациентов старше 70 лет, которые соответствуют рекомендациям Bethesda. Дополнительное тестирование также должно проводиться у пациентов со II стадией заболевания. Другие факторы риска колоректального рака Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника имеют повышенный риск развития колоректального рака. другие возможные факторы риска включают курение, употребление красного и переработанного мяса, употребление алкоголя, диабет, низкую физическую активность, метаболический синдром, ожирение или высокий индекс массы тела. курение, метаболический синдром, ожирение или употребление красного и переработанного мяса могут быть связаны с плохим прогнозом, а семейная история колоректального рака связана с относительно хорошим прогнозом. данные пока противоречивы. Данные противоречивы. IV. Стадирование Седьмое издание руководства по стадированию AJCC внесло некоторые коррективы в стадирование рака толстой кишки. II стадия заболевания делится на IIA, IIB и IIC в зависимости от того, является ли заболевание T3 или T4, и степени инвазии T4. n1 и n2 также дополнительно подразделяются, чтобы отразить прогностическое влияние количества вовлеченных лимфатических узлов. Опухолевые отложения в подплазменном слое, брыжейке, неперитонеальных околокишечных или околоректальных тканях определяются как N1c. M1a и M1b подразделяются в зависимости от того, ограничены ли отдаленные метастазы одной или несколькими тканями или органами. v. Патология Патологическое заключение должно включать следующие сведения: класс рака, глубина проникновения, распространение на соседние органы, количество регионарных лимфатических узлов, количество положительных лимфатических узлов, наличие отдаленных метастазов, дистальный и проксимальный края и окружные края, наличие лимфоваскулярной инвазии, периневральной инвазии, внеузловых опухолевых отложений. p Баллы «p» и «yp», используемые в TNM-стадировании, относятся к патологическому стадированию, неоадъювантному лечению и послеоперационному патологическому стадированию. 1. Края Окружной кожный край (CRM) при раке прямой кишки — это наиболее глубокий опухолевый инфильтрат и ближайшая к опухоли эпителиальная мягкая ткань, образующаяся при тупом или резком отделении задней поверхности брюшины. Поперечная ободочная кишка — это толстая кишка, полностью окруженная брюшиной, а брыжеечный край резекции — это CRM. 7-е издание AJCC рекомендует хирургу оценивать полноту резекции, при этом R0 — полная резекция опухоли с отрицательными краями, R1 — неполная резекция опухоли с положительными микроскопическими краями и R2 — неполная резекция с положительными саркоидными краями. 2. Лимфатические узлы Комитет NCCN рекомендует проверить минимум 12 лимфатических узлов, а при поражении T4 имеет смысл проверить большее количество лимфатических узлов. Диагноз N0 при наличии менее 12 лимфатических узлов считается фактором высокого риска. Внеклеточные опухолевые отложения, также известные как пери-опухолевые отложения или узлы-сателлиты, представляют собой рассеянные отложения опухоли в жировой ткани, окружающей опухоль в толстой кишке, и не включаются в общее число вовлеченных лимфатических узлов, а расположение отложений должно находиться в зоне лимфатического дренажа первичной опухоли. Считается, что большинство отложений возникает в результате лимфоваскулярной инвазии или периневральной инвазии. Количество внеузловых депозитов должно быть внесено в патологоанатомическое заключение и влияет на DFS и OS. Периневральная инвазия Периневральная инвазия связана с плохим прогнозом и является фактором высокого риска системного рецидива. VI. Роль витамина D при колоректальном раке Некоторые исследования показали, что дефицит витамина D может увеличить заболеваемость колоректальным раком, а прием витамина D снижает риск развития колоректального рака. Исследований, проверяющих, улучшает ли прием витамина D результаты лечения пациентов, нет. В связи с отсутствием доказательств высокого уровня Комитет не рекомендует рутинное тестирование уровня витамина D, а также не рекомендует добавки витамина D для пациентов с колоректальным раком. vii. Аденокарцинома тонкой кишки и аппендикса Поскольку аденокарцинома тонкой кишки и аппендикса встречается крайне редко, специальных рекомендаций NCCN не существует. Локализованная аденокарцинома тонкой кишки поддается хирургической резекции, но общее и соответствующее периоперационное лечение при местных и отдаленных рецидивах неясно. Данные о прогрессирующей аденокарциноме тонкой кишки ограничены, и можно попытаться провести лечение с помощью CapeOX и FOLFOX. Данные по аденокарциноме аппендикса также скудны, при этом большинство пациентов получают дебулькационную операцию в сочетании с системной и внутрибрюшинной терапией. Некоторые исследования показали, что у пациентов с прогрессирующим заболеванием частота ответа на комбинированную химиотерапию сходна с таковой у пациентов с прогрессирующим колоректальным раком, при этом наиболее часто используются схемы, содержащие флуороурацил. Комитет рекомендует, чтобы системная химиотерапия аденокарциномы тонкой кишки и аппендикса назначалась с учетом схемы лечения рака толстой кишки. VIII. Клиническая картина и лечение неметастатического заболевания 1. Лечение злокачественных полипов Злокачественные полипы определяются как рак, вторгшийся в подслизистый слой; полипы, не вторгшиеся в подслизистый слой, не сопровождаются метастазами в региональных лимфатических узлах, если они являются карциномой in situ. Необходимость дальнейшего хирургического иссечения после эндоскопического удаления аденоматозных полипов или аденом требует оценки патологии и консультации с пациентом. Независимо от того, обнаружена ли инвазивная карцинома внутри полипа (аденомы) с наконечником или без него, если резекция выполнена полностью и гистологические характеристики хорошие, дальнейшая операция не требуется. Хорошие гистологические характеристики включают степень 1 или 2, отсутствие сосудисто-лимфатической инвазии и отрицательные края разреза. Резекция толстой кишки также целесообразна при полностью удаленных одиночных полипах без сгустков крови с хорошими гистологическими характеристиками и отрицательными краями разреза, поскольку полипы без сгустков крови имеют значительно более высокую частоту негативных исходов, включая рецидивы, смертность и гематогенные метастазы. Если образец фрагментирован, края не могут быть оценены, или если образец имеет плохие гистологические характеристики, колэктомия, полное иссечение лимфатических узлов или лапароскопическая резекция также являются вариантом. К плохим гистологическим характеристикам относятся степень 3 или 4, сосудисто-лимфатическая инвазия и положительные края. Позитивные поля могут быть определены как наличие опухоли в пределах 1-2 мм от поперечного края или наличие опухолевых клеток в поперечном сечении термической абляции. Все пациенты с иссеченными полипами должны пройти полную колоноскопию для исключения других полипов и эндоскопическое наблюдение. Химиотерапия не рекомендуется для пациентов с I стадией. ПЭТ/КТ не является рутинным базовым исследованием, но может быть рассмотрена, если КТ или МРТ показывают подозрительные аномалии, которые невозможно определить. Рассмотрите этот вопрос, особенно если результаты могут изменить стратегию лечения. ПЭТ/КТ не рекомендуется при поражениях размером менее 1 см. В случае резектабельного рака толстой кишки с полной кишечной непроходимостью следует выполнить резекцию толстой кишки и полное удаление регионарных лимфатических узлов, а затем резекцию толстой кишки после отведения или стентирования, если это необходимо. Стентирование обычно используется при дистальном повреждении, а стентирование может устранить давление на проксимальный отдел толстой кишки для облегчения наложения анастомоза при элективной колэктомии. Если рак толстой кишки местно нерезектабелен или пациент не переносит операцию, рекомендуется химиотерапия, чтобы попытаться перевести его в резектабельное состояние. (1) Хирургическое лечение При резектабельном неметастатическом раке толстой кишки предпочтительным методом хирургического лечения является колэктомия и оптовое удаление регионарных лимфатических узлов. Процедура резекции толстой кишки зависит от расположения опухоли, резекции кишечника и регионарных лимфатических узлов, находящихся в пределах артериальной дуги. Другие лимфатические узлы, например, питающие опухоль у истоков вен, и подозрительные лимфатические узлы вне зоны резекции также должны быть удалены и по возможности подвергнуты биопсии. Операция должна быть выполнена с лечебной целью, насколько это возможно, с резекцией R2 при нерезекции положительных лимфатических узлов. (2) Лапароскопическая колэктомия Комитет рекомендует, чтобы лапароскопическая колэктомия была выполнима только опытным хирургом и чтобы полное исследование брюшной полости было частью процедуры. Она не рекомендуется при обструкции, перфорации или явной инвазии опухоли в окружающие структуры. Лапароскопическая операция не рекомендуется пациентам с высоким риском образования спаек в брюшной полости и должна быть переведена на открытую операцию, если спайки обнаружены интраоперационно. Адъювантная химиотерапия при резектабельном раке толстой кишки (1) Адъювантная химиотерапия приносит большую пользу, и выбор химиотерапии зависит от стадии заболевания: ① Пациенты I стадии не нуждаются в адъювантной терапии ② Пациенты II стадии с низким риском могут быть включены в клинические испытания, либо для наблюдения, либо при рассмотрении терапии капецитабином или 5-ФУ/ЛВ. FOLFOX не рекомендуется для лечения пациентов II стадии без факторов высокого риска. Адъювантная химиотерапия, включая 5-ФУ/ЛВ, капецитабин, FOLFOX, CapeOX или FLOX, должна рассматриваться для пациентов II стадии с факторами высокого риска, включая T4, слабую дифференцировку (кроме MSI-H), лимфоваскулярную инвазию, периневральную инвазию, кишечную непроходимость, перфорацию или перфорацию в непосредственной близости от опухоли, неопределенные или положительные края, или менее 12 лимфатических узлов. Также может быть рассмотрен вопрос о наблюдении. Адъювантная химиотерапия в течение 6 месяцев после операции рекомендуется для пациентов III стадии с использованием схем, включающих FOLFOX (предпочтительно), CapeOX (предпочтительно), FLOX, 5-FU/LV и капецитабин для пациентов, которым не подходит терапия оксалиплатином. Комитет не рекомендует использовать бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб и иринотекан для адъювантного лечения неметастатического заболевания. (5) Пациенты II стадии с MSI-H имеют хороший прогноз и не получат пользы от адъювантной терапии 5-ФУ. Комитет рекомендует проводить РМЖ у пациентов II стадии и не считать плохо дифференцированные патологические типы факторами высокого риска, если они сопровождаются MSI-H. (Oncotype DX исследует семь генов риска рецидива и пять референсных генов для классификации пациентов по низкому, промежуточному или высокому риску рецидива. Исследование показало значимость для рецидива, OS и DFS у пациентов со II или III стадией заболевания, но не предсказало, будет ли полезной адъювантная химиотерапия. ColoPrint тестирует 18 генов для классификации прогноза на низкий и высокий риск, причем риск рецидива подтверждается ColoPrint независимо от других факторов риска, таких как T-стадия, перфорация, количество лимфатических узлов, степень опухоли и т.д. CoIDx используется для выявления высокого риска рецидива при раке толстой кишки II стадии, причем риск рецидива подтверждается CoIDx независимо от других факторов риска. Хотя вышеуказанные тесты позволяют более точно оценить риск рецидива, комитет поставил под сомнение их ценность, и поскольку нет доказательств, позволяющих предсказать потенциальную пользу химиотерапии, решение о назначении адъювантной химиотерапии в настоящее время не рекомендуется для полигенного тестирования. (3) Адъювантная химиотерапия у пожилых пациентов Поскольку использование адъювантной химиотерапии снижается по мере старения пациентов, на вопросы о безопасности и эффективности химиотерапии у пожилых пациентов ответить сложно. Популяционные исследования показали, что пожилые пациенты могут получать пользу от адъювантной терапии, а некоторые исследования показали сходную пользу и токсичность адъювантной терапии 5-FU/LV у пожилых и молодых людей. Комитет предупредил пациентов II и III стадии старше 70 лет, что терапевтическая польза от добавления оксалиплатина к 5-ФУ/ЛВ не доказана. (4) Сроки проведения адъювантной терапии Некоторые исследования показали снижение OS на 14% на каждые четыре недели задержки химиотерапии, поэтому адъювантную химиотерапию следует начинать настолько рано, насколько это может позволить себе пациент. (5) Адъювантная радиотерапия Радиотерапия, назначаемая вместе с 5-ФУ-содержащей химиотерапией, должна применяться только у высоко отобранных пациентов, например, при опухолях T4, проникающих в неподвижные структуры, или при рецидивах. Область радиотерапии включает ложе опухоли. Интраоперационная радиотерапия подходит для пациентов, нуждающихся в инкрементной радиотерапии, или, если интраоперационная радиотерапия невозможна, можно использовать внешнее облучение с шагом 10-20 Гр или брахитерапию. Предоперационная комбинированная 5-ФУ радиотерапия способствует резектабельности, поэтому следует использовать конфокальную радиотерапию. Интенсивно-модулированная радиотерапия снижает токсичность для нормальных тканей и должна использоваться в особых случаях, например, при повторном облучении у пациентов с рецидивом. IX. Принципы лечения метастатической болезни Метастазы возникают у 50-60% пациентов, а нерезектабельные метастазы печени — у 80-90% пациентов. Метастатическая болезнь часто возникает после региональной терапии, при этом печень является наиболее частым местом поражения, а у 20-34% пациентов имеются сопутствующие метастазы в печени. Пациенты с метастазами в печени, не подвергшиеся хирургическому вмешательству, имеют низкую 5-летнюю выживаемость. Некоторые клиникопатологические факторы, такие как внепеченочные метастазы, более 3 опухолей и DFS менее 12 месяцев, имеют плохой прогноз. 1. Хирургия при метастазах в толстую кишку Исследования показали, что хирургическая резекция метастазов в толстую кишку у селективных пациентов потенциально целесообразна, а 5-летняя выживаемость без болезни составляет до 20%. Колоректальный рак также может привести к развитию метастазов в легких, и большинство рекомендуемых стратегий лечения метастазов в печени также применимы к метастазам в легких, при этом комбинированная гепатопульмональная резекция подходит только для очень избирательных пациентов. Существуют также данные о повторной хирургической резекции метастатических поражений при рецидивах в печени, однако 5-летняя выживаемость снижается с каждой операцией, а наличие внепеченочных заболеваний на момент операции является независимым фактором плохого прогноза. Одновременная резекция или этапная резекция возможна как при первичных, так и при метастатических поражениях, которые поддаются резекции. При нерезектабельных метастазах и при отсутствии острой обструкции первичной опухоли паллиативная резекция первичного очага является редким показанием, а химиотерапия — лечением выбора. 2. Лечение печени Хотя стандартным методом лечения резектабельного метастатического заболевания является хирургическая резекция, местное нехирургическое лечение печени также может быть показано для конкретного пациента. (1) Инфузия печеночной артерии (HAI) Хирургическая метастазэктомия печени может быть выполнена с установкой порта или насоса печеночной артерии для последующего лечения печеночных метастазов с помощью химиотерапии печеночной артерии. Комитет считает, что терапия HAI подходит для факультативных пациентов и должна использоваться только при наличии большого опыта как хирургического, так и онкологического лечения. (2) Артериальная эмболизация Трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЭ) включает канюляцию печеночной артерии для создания обструкции с целью облегчения локальной доставки химиотерапии. Имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать ТАСЭ при метастазах колоректального рака в печень, за исключением клинических испытаний. (3) Радиотерапия Радиотерапия включает либо внутриартериальное введение радиоактивных частиц для эмболизации, либо конфокальное внешнее облучение. Первый метод должен использоваться только для высоко отобранных пациентов, а второй подходит только для пациентов с ограниченными печеночными и легочными метастазами или пациентов со значительными симптомами или клиническими испытаниями, и не должен облучать место операции. (4) Абляция опухоли Абляция может быть рассмотрена для пациентов, которые физически не могут перенести резекцию. Комитет не рекомендует абляцию как замену операции у резектабельных пациентов. Хирургия, абляция или их сочетание не рекомендуются пациентам, у которых опухоль не может быть полностью удалена. Около 17% пациентов имеют колоректальные метастазы, а 2% — только перитонеальные метастазы, и PFS и OS у этих пациентов обычно короче, чем у пациентов без метастазов. Цель лечения в основном паллиативная. Комитет предупредил, что лечение бевацизумабом у пациентов с колоректальными стентами повышает риск перфорации. Циторедуктивная хирургия и периоперационная согретая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) при метастазах в брюшную полость была описана с большим количеством осложнений, связанных с лечением, уровнем смертности 8% и, похоже, без улучшения долгосрочной выживаемости, и в настоящее время комитет считает, что использование циторедуктивной хирургии в сочетании с HIPEC при диффузных метастазах в брюшную полость целесообразно только в клинических испытаниях. Однако комитет также признает, что для подтверждения этого метода лечения необходимы дополнительные испытания. Пациенты с диагнозом потенциально резектабельного колоректального рака должны пройти мультидисциплинарную оценку, включая консультацию хирурга для оценки статуса резектабельности. Критериями для определения резектабельности пациента с метастатическим заболеванием являются полная резекция всего заболевания с отрицательными краями и адекватная функция печени. Для пациентов с неадекватной остаточной функцией печени может быть использована предоперационная портальная эмболизация пораженной печени для повышения ее сохранности. Важно отметить, что размер опухоли сам по себе не является противопоказанием к резекции опухоли и что целью резекции метастазов печени является излечение заболевания, при этом никакой пользы от операции по удалению метастазов нет. 5. Преобразование в резектабельную Большинство пациентов с диагнозом метастазов имеют нерезектабельную болезнь; однако ограниченные метастазы в печень, затрагивающие ключевые структуры, могут быть хирургически резектабельными после регрессии опухоли, и таким пациентам следует рассмотреть возможность проведения химиотерапии для уменьшения метастазов и преобразования их в резектабельные; пациенты с множественными метастазами в печень или легкие, у которых только химиотерапией невозможно добиться резекции R0, должны рассматриваться как нерезектабельные поражения, не подлежащие преобразованию. Любой режим химиотерапии, используемый для лечения метастатического заболевания, может быть использован для конверсионной терапии, при этом целью является не удаление микрометастазов, а попытка добиться регрессии опухоли. Важно отметить, что схемы, содержащие иринотекан и оксалиплатин, могут вызывать печеночный стеатогепатит и синусоидальное поражение печени. Чтобы уменьшить гепатотоксичность, рекомендуется проводить химиотерапию сразу после операции. Для химиотерапии при начальном неоперабельном заболевании Комитет рекомендует проводить повторную оценку заболевания каждые два месяца. Комитет рекомендует назначать системную химиотерапию метастатическим пациентам после резекции для удаления остаточной болезни, а продолжительность периоперационного лечения должна составлять около 6 месяцев. Выбор режима предоперационной и послеоперационной химиотерапии зависит от анамнеза и ответа на химиотерапию, безопасности, а рекомендуемый режим адъювантной и неоадъювантной химиотерапии является последовательным. Если опухоль продолжает расти на неоадъювантной химиотерапии, ее переводят на другой режим или наблюдают. Соответствующая последовательность химиотерапии неясна. Резектабельным пациентам следует проводить резекцию печени с последующей послеоперационной адъювантной химиотерапией или периоперационной химиотерапией. Возможными преимуществами предоперационной химиотерапии являются: более раннее лечение микрометастатического заболевания, определение ответа на химиотерапию и отказ от местного лечения у пациентов с ранним прогрессированием заболевания. Недостатком является то, что если во время лечения произойдет прогрессирование или полная ремиссия, возможность для операции может быть упущена. Поэтому пациентов, проходящих предоперационную химиотерапию, необходимо часто обследовать, при тесном общении между многопрофильными специалистами и пациентами, чтобы оптимизировать стратегии предоперационного лечения и сроки хирургического вмешательства. Другим риском предоперационной химиотерапии является гепатотоксичность, поэтому неоадъювантная химиотерапия в идеале должна быть ограничена 2-3 месяцами. Химиотерапия при прогрессирующем или метастатическом заболевании Препараты, используемые для лечения множественно-метастатического колоректального рака, могут применяться в комбинации или самостоятельно и включают 5-FU/LV, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, абциксимаб и регифиниб. Выбор лечения основывается на цели лечения, типе и продолжительности предыдущего лечения, а также токсичности лечебного препарата. Если пациент физически способен переносить более сильную химиотерапию, например, рекомендуется одна из следующих пяти схем: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV или FOLFOXIRI. (1) Последовательность и сроки лечения До эпохи таргетной терапии исследования показали, что разница в клинических исходах от того, какая химиотерапия назначалась первой — более сильная или более слабая — была незначительной. При метастатическом заболевании все эти схемы равноценны, и нет приоритетной рекомендации для начального лечения биологическими препаратами. (2) Режимы не рекомендуются Режим IFL не рекомендуется из-за его токсичности и снижения эффективности; режим CapeIRI или режим CapeIRI/бевацизумаб не рекомендуется для первой линии лечения метастатического колоректального рака; комбинация биологических агентов не рекомендуется, поскольку она не улучшает результаты, но повышает токсичность. (3) Токсичность капецитабина Комитет отметил, что: у пациентов со сниженным клиренсом креатинина может развиться накопление препарата, поэтому необходимо корректировать дозу; частота возникновения синдрома «рука-нога» выше, чем при использовании 5-FU/LV; у пациентов из Северной Америки вероятность побочных эффектов может быть выше, поэтому их следует тщательно контролировать и корректировать дозу в зависимости от побочных эффектов. Недавнее исследование показало, что синдром «рука-нога» связан с улучшением OS. (4) Токсичность иринотекана В основном включает раннюю и позднюю диарею, обезвоживание и тяжелую нейтропению. Иринотекан вызывает инактивацию фермента UGT1A1, который участвует в превращении билирубина и может привести к повышению непрямого билирубина при его дефиците. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении иринотекана при наличии дефицита UGT1A1 или при повышенном непрямом билирубине. Некоторые дефициты UGT1A1 приводят к снижению метаболической инактивации иринотекана, накоплению препарата и повышению токсичности. Поэтому максимально переносимая доза иринотекана определяется фенотипом UGT1A1 пациента и составляет 850 мг, 700 мг и 400 мг для фенотипов *1/*1, *1/28 и *28/*28 соответственно. Тестирование UGT1A1 не рекомендуется для пациентов, у которых развилась токсичность, так как пациенту потребуется снижение дозы независимо от результата. (5) Лечение 5-ФУ/ЛВ или капецитабином Для пациентов, которые не переносят сильную химиотерапию, руководство рекомендует лечение 5-ФУ/ЛВ или капецитабином, с бевацизумабом или без него. Если это менее интенсивное лечение не улучшает функциональное состояние пациента, рекомендуется перейти на поддерживающую терапию; если оно улучшается, следует использовать более интенсивную схему лечения, как рекомендовано выше. (6) FOLFOXIRI Эта сильная химиотерапия должна применяться только у высоко отобранных пациентов, у которых существует вероятность перехода в резектабельную форму заболевания. (7) Бевацизумаб Гуманизированное моноклональное антитело для блокирования ангиогенеза опухоли. Исследования показали пользу от лечения первой линии метастатического колоректального рака бевацизумабом, но нет данных, которые бы прояснили, следует ли использовать бевацизумаб в периоперационном лечении резектабельного метастатического заболевания. Комитет не рекомендует использовать бевацизумаб для адъювантного лечения заболевания IV стадии после резекции, если ответ на терапию бевацизумабом не наблюдается при неоадъювантном лечении. FDA согласилось добавить во вкладыш к бевацизумабу предупреждение о том, что после применения бевацизумаба существует риск развития некротизирующего фасциита, иногда со смертельным исходом, обычно вторичного по отношению к осложнениям заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования свищей. Применение бевацизумаба может препятствовать заживлению ран. Комитет рекомендует, чтобы между плановой операцией и последним приемом бевацизумаба прошло не менее 6 недель. Предыдущие клинические исследования показали, что прекращение анти-VEGF терапии может ускорить рецидив, сделать рецидивирующие опухоли более агрессивными и увеличить смертность, однако последние результаты показали отсутствие эффекта рецидива. (8) Цетуксимаб и панитумумаб Оба препарата представляют собой моноклональные антитела, которые действуют на EGFR, ингибируя его нижележащие сигналы. При их применении могут возникать серьезные инфузионные реакции, включая аллергию; они также могут вызывать кожную токсичность, которая связана с ответом на лечение и выживаемостью; кроме того, оба могут вызывать венозный тромбоз и другие серьезные побочные эффекты. (9) KRAS, NRAS, BRAF Комитет настоятельно рекомендует, чтобы у пациентов с метастатическим колоректальным раком первичные или метастатические опухоли были протестированы на RAS и BRAF. Рекомендация тестирования на RAS не означает, что определенная схема должна быть приоритетной в первой линии лечения. Раннее определение статуса RAS полезно для обеспечения непрерывности лечения и рассмотрения других методов лечения при наличии мутаций. Анти-EGFR агенты не играют никакой роли для пациентов с I, II или III стадией, и тестирование не рекомендуется. Мутации KRAS являются ранним событием в колоректальном раке, и существует сильная корреляция между статусом мутации в первичных и метастатических очагах. Образцы новых биопсий не требуются только для уточнения статуса RAS, если нет ни первичных, ни метастатических образцов. Комитет рекомендует проводить тестирование KRAS, NRAS и BRAF только в лабораториях, авторизованных CLIA-88, и не рекомендует проводить какие-либо специфические тесты. Пациенты с мутациями RAS не должны получать лечение цетуксимабом и панитумумабом. Комитет рекомендовал проведение теста на BRAF для диагностики заболевания IV стадии. Комитет пришел к выводу, что нет доказательств того, что анти-EGFR терапия может быть использована на основании статуса мутации BRAF. Некоторые исследования показали связь между мутациями BRAF с особенно высоким риском клиникопатологических особенностей и проксимальными опухолями, опухолями T4 и плохой дифференцировкой. (10) Цетуксимаб + FOLFOX На основании результатов исследования CALGB/SWOG80405 Комитет рекомендует использовать цетуксимаб + FOLFOX для начального лечения прогрессирующего или метастатического заболевания. Комитет предупредил, что использование цетуксимаба для периоперационного лечения может быть вредным и что следует соблюдать осторожность при лечении цетуксимабом + FOLFOX пациентов с резектабельными метастазами и потенциально трансформируемых резектабельных пациентов. Комитет рассмотрел добавление цетуксимаба, панитумумаба или бевацизумаба к химиотерапии как равноценные варианты при метастатическом раке, терапии первой линии и RAS дикого типа. (11) Терапия после прогрессирования Лечение метастатической болезни после прогрессирования зависит от предшествующей терапии. Комитет не рекомендовал митомицин, интерферон, паклитаксел, метотрексат, пеметрексед, сунитиниб, сорафениб, эрлотиниб или гемцитабин, как в качестве одного агента, так и в комбинации. Существуют исследования, показывающие отсутствие объективного ответа при применении только капецитабина у пациентов, прогрессирующих после лечения 5-ФУ. Рекомендуемый выбор лечения после прогрессирования после первой линии лечения 5-ФУ/ЛВ или капецитабинсодержащими схемами в основном зависит от первоначальной схемы лечения: ① Для пациентов, получающих первоначальное лечение FOLFOX или CapeOX, также рекомендуется FOLFIRI или иринотекан отдельно или в комбинации с цетуксимабом или панитумумабом (RAS дикого типа), бевацизумабом или абциксимабом. (ii) Пациентам, получающим в качестве начальной терапии схему FOLFIRI, также рекомендуется FOLFOX или CapeOX или в комбинации с бевацизумабом; цетуксимаб или панитумумаб в комбинации с иринотеканом; одноагентный цетуксимаб или панитумумаб. (iii) Для пациентов, получающих монотерапию 5-FU/LV или капецитабином, варианты лечения второй линии включают FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, одноагентный иринотекан или иринотекан в комбинации с оксалиплатином. Все эти схемы можно комбинировать с бевацизумабом или абциксимабом. ④ Пациентам, получающим FOLFOXIRI в качестве начальной терапии, рекомендованы цетуксимаб или панитумумаб отдельно или в комбинации с иринотеканом для пациентов с RAS дикого типа. (12) Бевацизумаб в непервой линии терапии Бевацизумаб был добавлен к терапии второй линии в издании руководства 2013 года на основании выводов комитета и может сочетаться с любой схемой (исключая другие биологические препараты); доказательств сочетания с иринотеканом недостаточно, но оно приемлемо для пациентов, прогрессирующих на 5-FU/LV-содержащих или капецитабиновых схемах. Бевацизумаб может быть добавлен после прогрессирования, если он не использовался в начальной терапии. (13) Применение цетуксимаба и панитумумаба в условиях не первой линии Комитет не рекомендует переходить на другой препарат после неудачи терапии цетуксимабом или панитумумабом. (14) Абциксимаб Наиболее распространенными побочными эффектами этого препарата являются слабость, диарея, гипертония, венозный тромбоз и инфекция. Комитет счел абциксимаб в комбинации с FOLFIRI или иринотеканом подходящим для лечения второй линии, а пациент не принимал иринотекан-содержащую схему лечения первой линии. (15) Регефениб Комитет рекомендовал регефениб для третьей и последующих линий лечения при метастатическом колоректальном раке, устойчивом к химиотерапии. Для пациентов с мутантным RAS регефениб используется в третьей линии терапии, а пациенты с RAS дикого типа получают регефениб в третьей или четвертой линии терапии. Наиболее распространенными побочными эффектами класса 3 и выше являются кожные реакции на руках и ногах, усталость, гипертония, диарея, сыпь и, в меньшей степени, летальная гепатотоксичность. 8. Лечение сопутствующего метастатического заболевания При подозрении на метастатическую аденокарциному толстой кишки следует провести адекватные исследования, включая RAS, а в случаях дикого типа следует рассмотреть возможность тестирования на BRAF. Рутинная ПЭТ/КТ не рекомендуется и является необязательной у некоторых потенциально излечимых хирургическим путем пациентов для определения наличия других метастазов; она также не используется для оценки ответа на химиотерапию, поскольку могут быть временные отрицательные результаты после химиотерапии и ложноположительные результаты из-за инфекции или хирургического воспаления. В критерии потенциального хирургического излечения включены те пациенты, которые были переведены на хирургическое излечение с помощью предоперационной химиотерапии. Куративная резекция невозможна у большинства пациентов с внепеченочными метастазами, и конверсионная резекция более уместна для пациентов, ограниченных метастазами в печени. (1) Резектабельные гепатопульмональные метастазы Метастазы в печени при колоректальном раке могут быть резецированы либо одновременно с первичным очагом, либо фракционно, причем первичный очаг обычно резецируется первым фракционно, но в настоящее время более приемлемо сначала резецировать метастазы в печени, а затем первичный очаг, после чего проводится адъювантная химиотерапия. Существуют также доказательства того, что химиотерапия между резекцией печени и первичной резекцией может быть эффективной у некоторых пациентов. Если у пациента имеются метастазы в печени и легком и они резектабельны, комитет рекомендует следующие варианты: ① одновременная или фракционная колэктомия и резекция печени и легкого с последующей адъювантной химиотерапией, предпочтительнее FOLFOX или CapeOX. (FOLFIRI, FOLFOX в сочетании с панитумумабом, FOLFIRI, FOLFOX в сочетании с цетуксимабом) с последующей одновременной или фракционной резекцией толстой кишки и метастазов в печени и легких; (3) адъювантная химиотерапия (та же схема, что и выше) и резекция метастатических поражений после резекции толстой кишки. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия не должна превышать в общей сложности 6 месяцев. Для случаев с метастазами только в печени в опытных центрах также проводится терапия HAI. (Пациенты должны проходить обследование каждые 2 месяца, и если добавляется бевацизумаб, последний курс лечения должен быть проведен не менее чем за 6 недель до операции и 6-8 недель после операции перед возобновлением лечения бевацизумабом. Одновременная или этапная резекция возможна для тех, кто трансформировался в резектабельную болезнь. В опытных центрах возможно также лечение HAI. Аблативная терапия отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством доступна для пациентов, у которых все метастатические заболевания поддаются лечению. Пациенты, которые не отвечают на лечение, должны продолжать получать химиотерапию, которая основана на схеме лечения метастатической болезни; некурабельная дебулькационная операция или абляция не рекомендуется; химиотерапия рекомендуется тем, у кого есть только метастазы в печени или легких, которые не могут быть удалены хирургическим путем; комитет считает, что риски резекции бессимптомных первичных опухолей в неоперабельных случаях значительно перевешивают преимущества. Паллиативная резекция уместна только в случае надвигающейся обструкции или острого кровотечения. Удаление первичной опухоли не снижает риск перфорации при использовании бевацизумаба, поскольку перфорация толстой кишки и первичного очага встречается редко. (3) Сопутствующие метастазы в брюшной полости Паллиативная хирургическая резекция, включая колэктомию, отводящую колэктомию, шунтирование или стентирование, с последующей химиотерапией должна проводиться у пациентов с метастазами в брюшной полости, которые могут привести к непроходимости в ближайшее время.