В докладе Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению болезней печени (APASL) за 2015 г. говорится о том, что конечная цель искоренения инфекции вируса гепатита В (HBV) будет достигнута путем вакцинации, лечения пациентов и прерывания передачи вируса. В Китае передача вируса гепатита В от матери к ребенку является наиболее важным путем, приводящим к хронической HBV-инфекции, и, как показали исследования, более 80% новорожденных или младенцев, инфицированных вирусом гепатита В, становятся хронически инфицированными HBV. Поэтому перед врачами-инфекционистами стоит серьезная задача прервать и уменьшить передачу HBV от матери к ребенку и добиться «нулевой инфекции» HBV у новорожденных. Влияние беременности на хроническую HBV-инфекцию Во время беременности в организме матери происходит множество изменений, например, в клетках трофобласта эмбриона и тканях матки матери повышается синтетический лиганд Fas, индоламин-2,3-диоксигеназа, лейкемический ингибиторный фактор и т.д., баланс хелперных Т-клеток (Th-клеток) преобладает над ответом Th2-клеток, увеличивается количество регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs) и т.д., что может углубить иммунитет матери. могут углублять состояние материнской иммунной толерантности, усиливать репликацию HBV и индуцировать активность гепатита. Однако после окончания беременности состояние иммунной толерантности матери может быстро восстанавливаться до уровня, существовавшего до беременности, или даже возникает феномен обратного повышения иммунитета, и некоторые ученые считают, что такое изменение иммунного статуса до и после беременности может быть причиной отклонений биохимических показателей печени у некоторых хронических HBV-инфицированных пациенток в послеродовом периоде. Ter Borg et al. показали, что у 45% хронически инфицированных HBV беременных женщин в течение 6 месяцев после родов наблюдалось спонтанное снижение уровня HBV-ДНК, сопровождавшееся повышением уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза и более от верхней границы нормы (ULN). В двух исследованиях Lin et al. сообщалось, что частота спонтанного исчезновения HBV e-антигена (HBeAg) и конверсии HBV e-антигена (HBeAg) у HBV-инфицированных беременных женщин с иммунотолерантной HBV-инфекцией после родов была выше ULN, соответственно. Частота спонтанного исчезновения и конверсии составила 16,7% и 12,5% соответственно. Другой исследователь отобрал 30 беременных женщин — носительниц HBV с вмешательством тибивудина (LdT) на поздних сроках беременности, у которых после родов АЛТ была ≥2×ULN при сниженном уровне HBV-DNA и HBeAg, и применил противовирусное лечение пегилированным интерфероном в комбинации с адефовиром в течение 96 недель, причем у 93,3% пациенток был достигнут вирусологический ответ. Это говорит о том, что следует обратить внимание на возможное влияние состояния беременности на хроническую HBV-инфекцию и выбрать подходящие сроки и метод противовирусного лечения для пользы матери и ребенка. Влияние хронической HBV-инфекции на организм матери и ребенка Хронический гепатит В (ХГВ) может приводить к увеличению числа осложнений у матери и ребенка, серьезно угрожая здоровью матери и ребенка, что проявляется в основном в двух аспектах: во-первых, сочетание у матери аномальных биохимических показателей печени, что приводит к значительному увеличению частоты послеродовых кровотечений, послеродовых инфекций, рождения детей с низкой массой тела, внутриутробного стресса, преждевременных родов, мертворождения и асфиксии новорожденного, а результаты существующих исследований показывают, что хроническая HBV-инфекция ассоциируется с гестационным сахарным диабетом, предродовыми кровотечениями, преждевременными родами и снижением неонатальной оценки по шкале Апгар (оценивающей состояние новорожденного и эффективность реанимационных мероприятий). Во-вторых, во время беременности усиливается обмен веществ в организме матери, возрастает нагрузка на печень, и возникающий в этот период ХГБ может перерасти в печеночную недостаточность с осложнениями в виде полиорганной недостаточности, что создает угрозу жизни матери и ребенка. Поэтому ведение хронически инфицированных HBV женщин детородного возраста и прерывание передачи вируса от матери к ребенку является источником профилактики и лечения гепатита В и сопутствующих заболеваний. Применение противовирусных препаратов во время беременности у женщин детородного возраста Хотя руководство APASL и Европейского общества гепатологов по гепатиту В предполагает, что у женщин детородного возраста с хронической HBV-инфекцией до беременности предпочтительна интерфероновая терапия, но в период интерфероновой терапии беременность нельзя зачать; если требуется противовирусная терапия во время беременности, можно выбрать препараты группы В; если целью лечения является прерывание вертикальной передачи вируса от матери к ребенку, препараты можно выбирать при уровне HBV-ДНК >106IU/мл, а при уровне HBV-ДНК >106IU/мл. Если целью лечения является профилактика передачи вируса от матери ребенку, то LdT или тенофовир (TDF) могут быть выбраны, когда HBV-ДНК составляет >106IU/мл. Однако до сих пор существуют некоторые клинические разногласия по поводу противовирусной терапии при беременности, и большинство ученых сходятся во мнении, что беременных женщин с хронической HBV-инфекцией следует подразделять на следующие ситуации. 1, иммунотолерантные пациентки с высокой вирусной нагрузкой: чем выше уровень HBV-DNA у беременных с хронической HBV-инфекцией, тем выше частота перинатальной передачи. 10-15% новорожденных от беременных с HBV-DNA>107IU/мл все еще имеют неудачу в блокировании передачи вируса от матери ребенку после комбинированной иммунизации. Для таких беременных с высокой вирусной нагрузкой, но нормальными биохимическими показателями печени, показанием к назначению препаратов является блокирование передачи вируса от матери ребенку и снижение хронической инфекции у новорожденных. Для беременных женщин с высокой вирусной нагрузкой и нормальными биохимическими показателями печени показанием к назначению препарата является прерывание передачи вируса от матери ребенку, снижение хронической инфекции новорожденных и предотвращение колебаний биохимических показателей печени во время беременности. Некоторые исследователи предложили для тех, у кого HBV-ДНК >107 МЕ/мл или в анамнезе есть HBV-позитивные новорожденные с HBV-ДНК >106 МЕ/мл, пероральную противовирусную терапию препаратами категории В при беременности начинать с 28-й недели беременности и продолжать до 1 месяца после родов для оценки состояния, а затем принимать решение о прекращении приема препарата или продолжении лечения. Биохимические показатели печени и уровень HBV-DNA определялись через 1, 3 и 6 месяцев после прекращения приема препарата, а наблюдение за пациенткой осуществлялось до 1 года после родов. В противном случае противовирусное лечение может быть прекращено. Китайское руководство по профилактике и борьбе с хроническим гепатитом В (издание 2015 г.) (далее — Руководство) предлагает при обнаружении HBV-DNA >106 МЕ/мл на средних и поздних сроках беременности после полного общения с пациентом и взвешивания преимуществ и недостатков назначать TDF, LdT или ламивудин (LAM) с 24-й по 28-ю неделю беременности, прекращать прием препарата через 1-3 месяца после родов, а после прекращения приема препарата возможно Разрешается грудное вскармливание. Следует отметить, что всем HBsAg-положительным беременным женщинам необходимо проводить мониторинг АЛТ и HBV-ДНК через 1, 3 и 6 месяцев после родов, и при появлении активности гепатита назначать соответствующее лечение в соответствии с рекомендациями по контролю гепатита В, а мать наблюдать за серореактивностью и конверсией HBeAg или конверсией в анти-HBe. Все новорожденные должны пройти стандартную комбинированную активно-пассивную иммунизацию, а при рождении и в возрасте 7 месяцев необходимо взять кровь на серологические маркеры HBV и HBV-ДНК. 2. Активность хронического гепатита В во время беременности: Для беременных женщин с активностью ХГВ во время беременности, согласно Руководству, при умеренном повышении АЛТ пациентка может находиться под тщательным наблюдением; для женщин с более тяжелыми поражениями печени после полного общения с пациенткой и взвешивания преимуществ и недостатков заболевания они могут быть использовать противовирусную терапию TDF или LdT. Некоторые ученые особо отмечают, что при исходном уровне ДНК HBV >105~106IU/мл, АЛТ >2×ULN или явном фиброзе печени рекомендуется проводить противовирусное лечение по возможности во втором или третьем триместре беременности после систематического ультразвукового обследования в В-режиме; в принципе, противовирусное лечение не рекомендуется на ранних сроках беременности, а активное противовирусное лечение рекомендуется на любом сроке беременности, если функция печени продолжает ухудшаться во время беременности; при этом Мониторинг проводится во время беременности и в послеродовом периоде, эффективность оценивается через 1 месяц после родов, а продолжение лечения определяется в соответствии с дорожной картой лечения. Если исходный уровень ДНК HBV <105 МЕ/мл и биохимические показатели печени имеют легкие отклонения от нормы, проводится строгий мониторинг беременности. Противовирусное лечение беременных женщин с активным гепатитом во время беременности позволяет нормализовать уровень АЛТ и эффективно снизить частоту инфицирования новорожденных. 53 пациентки с активным хроническим гепатитом В во время беременности с ДНК HBV >106 МЕ/мл получили лечение LdT, а 35 пациенток из контрольной группы — нормализацию печеночной биохимии до родов в соотношении 92% к 71%, а частота инфицирования новорожденных в возрасте 7 месяцев составила 0-8,6%. 3. Беременность у пациенток с хроническим гепатитом В: женщинам с ХГВ следует планировать беременность и до наступления беременности провести исходную оценку HBsAg, HBeAg, анти-HBe, ДНК HBV, тяжести заболевания печени и наличия сочетания других вирусных инфекций. Оценивается переносимость беременности и риск передачи вируса от матери ребенку, проводится обследование и оценка репродуктивной функции. Целями лечения ХГБ при беременности являются: стабильная биохимия печени у матери во время беременности и отсутствие HBV-инфекции у новорожденного. На протяжении всей беременности необходимо регулярно контролировать биохимию печени, уровень ДНК HBV, оценивать прогрессирование заболевания печени у матери и необходимость проведения противовирусной терапии и др. Если исходный уровень ДНК HBV низкий (HBV-ДНК <106 МЕ/мл у HBeAg-положительных пациентов; HBV-ДНК <105 МЕ/мл у HBeAg-отрицательных пациентов) и нет явного фиброза, от противовирусной терапии воздерживаются и проводят наблюдение в течение беременности. Если во втором триместре беременности при сохраняющихся аномальных биохимических показателях печени повторная HBV-ДНК составляет >105-106 МЕ/мл, необходимо проводить противовирусную терапию. Если у пациентки высокий исходный уровень ДНК HBV, АЛТ > 2 × ULN или значительный фиброз печени, рекомендуется противовирусная терапия и мониторинг во время беременности. Если у пациентки цирроз был выявлен до беременности, пациентки с декомпенсированным циррозом должны пройти полное обследование в специализированном стационаре, и беременность, как правило, не подходит; компенсированный цирроз рекомендуется лечить противовирусной терапией до беременности с использованием LdT, TDF или LAM, а затем беременеть после стабилизации состояния, и продолжать противовирусное лечение вышеуказанными препаратами во время беременности, проводить мониторинг в течение всей беременности, продолжать лечение после родов, и вести лечение в соответствии с рекомендациями по внутренним заболеваниям печени. Ведение должно осуществляться в соответствии с руководством по внутренним заболеваниям печени. Беременность во время противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В: Для женщин, которые хотят забеременеть во время противовирусной терапии, лечение должно быть индивидуализировано в зависимости от конкретной ситуации. Во-первых, для пациенток, которые собираются забеременеть, необходимо оценить, достигла ли пациентка показаний к отмене препарата, а после отмены препарата следует контролировать уровень ДНК HBV и АЛТ в течение всего процесса, а затем решить, принимать ли противовирусную терапию после беременности, в зависимости от конкретной ситуации. Это касается как пациенток с легкой формой гепатита, у которых достигнуты показания к прекращению терапии, так и пациенток с тяжелым рецидивом или меньшей вероятностью прогрессирования заболевания. Во-вторых, для женщин, неожиданно забеременевших во время противовирусной терапии, Руководство рекомендует: ① беременность во время противовирусной терапии препаратами группы В или LAM, можно информировать о соответствующих рисках и продолжать беременность; ② беременность во время терапии другими АН, можно выбрать немедленный переход на препараты группы В для продолжения беременности или прервать беременность; ③ беременность во время лечения интерфероном, рекомендуется прервать беременность, а через шесть месяцев отменить интерферон. Затем следует рассмотреть вопрос о беременности, мониторинге лекарственной устойчивости в процессе противовирусной терапии.