С развитием старения населения, как самая густонаселенная страна в мире, Китай вступил в необратимое старение общества, болезнь Альцгеймера (БА) как основная угроза физическому и психическому здоровью пожилых людей, стала мировым «врагом народа «БА является распространенным нейродегенеративным заболеванием.
АД является распространенным нейродегенеративным заболеванием, которое в основном проявляется в виде прогрессирующего ухудшения памяти, когнитивной дисфункции, изменения личности и нарушения языка, а также других нейропсихиатрических симптомов, что серьезно влияет на социальные, профессиональные и жизненные функции пациентов и в конечном итоге приводит к смерти.
Распространенность БА увеличивается с возрастом, составляя примерно от 5% у людей старше 65 лет до 20% у людей старше 85 лет. Став мишенью для этого «убийцы», пожилые люди постепенно теряют способность к самостоятельной жизни и нуждаются в долгосрочном уходе и заботе, что приводит к большим затратам человеческих, материальных и финансовых ресурсов, что несет тяжелое экономическое бремя для общественного развития. Как победить этого «национального врага», имеет огромное значение для нашей страны и всего мира. В данной статье мы кратко проанализируем прогресс лекарственной терапии, связанной с основными механизмами патогенеза БА в 2014 году.
1.Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭИ)
Ацетилхолин (ACh) является важным нейромедиатором в головном мозге и высвобождается холинергическими нейронами. Когда организм анализирует новые стимулы, базальные передние холинергические нейроны активируются, и высвобождение ACh в коре, гиппокампе и других областях мозга изменяется с когнитивной деятельностью, такой как обучение памяти и исследовательское поведение. Предыдущие исследования показали, что уменьшение количества холинергических нейронов у пациентов с БА приводит к снижению синтеза, хранения и высвобождения ACh, за чем следуют клинические симптомы, среди которых преобладают нарушения памяти и дефицит узнавания. Таким образом, возник механизм терапии БА с помощью АХЭИ.
В 2014 году Paroni G и др. в своем исследовании обнаружили, что антитело к белку вилочковой головки O1 (FOXO1) связано с процессом окислительного стресса при БА. и при оценке связи между локусом FOXO1 и эффективностью препаратов АХЭИ при спорадической БА обнаружили, что пациенты с худшей эффективностью имели более высокую частоту генотипа FOXO1rs7981045G/G по сравнению с пациентами с лучшей эффективностью препаратов АХЭИ, и логистический (логистический) регрессионный анализ также подтвердил, что пациенты с генотипом G/G имели пациенты с генотипом G/G также подтвердили худший ответ на препараты АХЭИ.
В настоящее время AChEI стал наиболее широко используемым препаратом в лечении БА, играя основную роль.
2. Антагонисты глутаматных рецепторов
В прогрессировании БА важную роль играют нарушения глутаматергической нейротрансмиссии, а глутамат может вызывать эксайтотоксичность и гибель нейронов через N-метил-D-аспартатные (NMDA) рецепторы в процессе патогенеза БА. Таким образом, прогрессирующее ухудшение глутаматергической синаптической функции и прогрессирование эксайтотоксичности являются частью патогенеза БА.
Антагонист глутаматных рецепторов мемантин эффективен в лечении БА
Мемантин, специфический, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, широко используется в лечении пациентов с умеренной и тяжелой БА.
Два недавних рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования в Японии показали, что мемантин эффективен и хорошо переносится при умеренно-тяжелой БА, особенно в отношении внимания, практики, визуально-пространственных способностей и языка, а также продемонстрировал значительное улучшение психического поведения и психологических симптомов.
Седрик? Седрик Анвейлер и др. также впервые показали, что комбинация мемантина с витамином D тормозила дегенеративные изменения в нейронах коры головного мозга, подверженных нейротоксичности β-амилоида (Aβ) и глутамата, и что это торможение было сильнее, когда мемантин сочетался с витамином D, чем когда оба препарата использовались по отдельности.
Кроме того, Dysken MW и др. обнаружили, что применение 2000 МЕ в день одного только витамина Е замедляло когнитивные нарушения у пациентов с легкой и умеренной степенью БА по сравнению с применением только мемантина или его комбинации с витамином Е, тем самым снижая нагрузку на сиделок. Этот результат также подтверждает то, что ученые подозревали еще в 2013 году.
Меперидин может работать лучше в комбинации с AChEI-подобными препаратами
В июле 2014 года двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы в США показало, что комбинация мемантина с препаратами АХЭИ была более экономически эффективной, чем только препараты АХЭИ при лечении пациентов с умеренной и тяжелой БА. Другие ретроспективные исследования также показали, что долгосрочное комбинированное применение мемантина и АХЭИ в лечении пожилых пациентов с БА может значительно задержать прогрессирование когнитивной дисфункции и эффективно избежать возникновения тревоги и агрессивного поведения у пациентов.
В декабре того же года мировой дженериковый гигант Actavis и партнер Adamas Pharmaceuticals объявили, что новый комбинированный препарат namzaric был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения пациентов с умеренной и тяжелой БА, получающих стабильную терапию мемантина гидрохлоридом и донепезила гидрохлоридом. на рынок в этом году.
Namzaric — это пероральная капсула, принимаемая один раз в день и состоящая из фиксированной дозы мемантина и донепезила для пациентов, принимающих в настоящее время мемантин (10 мг два раза в день; или таблетки пролонгированного высвобождения 28 мг один раз в день) и донепезил (10 мг). Кроме того, капсулу можно вскрыть и высыпать содержимое на еду, чтобы облегчить прием препарата пациентам, которые могут испытывать трудности при глотании.
Комбинация мемантина и донепезила является проверенной схемой лечения пациентов с умеренной и тяжелой формой БА. Намзарик помогает снизить бремя ежедневного приема лекарств и улучшить комплаентность пациентов. Намзарик включает 2 дозировки, 28 мг/10 мг и 14 мг/10 мг, последняя из которых может использоваться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
При этом из 5 препаратов, одобренных FDA для лечения БА, все 4 (такрин, донепезил, галантамин и карбоплатин) были АХЭИ, за исключением мемантина, который является антагонистом рецепторов NMDA.
Результаты приведенных выше исследований показывают, что АХЭИ и антагонисты глутаматных рецепторов стали сегодня препаратами первой линии в лечении БА, особенно для пациентов с умеренной и тяжелой БА. В то же время результаты исследований новых препаратов для лечения БА, которые ведутся в последние годы в стране и за рубежом, также весьма многообещающи.
3.Препараты для гипотезы токсичности Aβ
Гипотеза токсичности Aβ является доминирующей теорией в патогенезе БА. Аβ в основном вызван аномальным метаболизмом белка-предшественника амилоида (APP) через α, β и γ-секретазы, и Аβ является нейротоксичным.
Было предложено новое направление медикаментозного лечения БА, но результаты исследований были неудовлетворительными.
В 2014 году было проведено несколько клинических исследований в этой области. Лоре (RoherAE) и др. провели 76-недельное клиническое исследование у пациентов с патологически подтвержденной БА с ингибитором гамма-секретазы семагацестатом. В ходе исследования изучались уровни Aβ в спинномозговой жидкости испытуемых до и после вмешательства, а также гены BACE1, PS-1, APP и экспрессируемые ими белки, гидролизуемые с получением С-пептидного терминала APP- CT99, APP-CT83 и продуктов гидролиза γ-секретазы. Исследование показало экспоненциальное увеличение уровня Aβ в мозге испытуемых по сравнению с контрольной группой, в то время как не было значительных изменений в уровнях APP, β-секретазы, γ-секретазы и их гидролизатов, а также в уровнях CT99/CT83. Данное исследование является первым исследованием семагацестата у людей, но результаты, которые оно представляет, неадекватно описывают терапевтический эффект ингибиторов γ-секретазы у пациентов с БА.
Клиническое исследование III фазы препарата, проведенное Doody RS и др. на соланезумабе, человеческом моноклональном антителе, которое преимущественно связывает растворимый амилоид, показало, что он не улучшает когнитивную дисфункцию у пациентов с БА, аналогично результатам, полученным Salloway S и др. в исследовании аналогичного препарата, бапинезумаба. Кроме того, многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PF-04447943, мощного селективного ингибитора фосфодиэстеразы 9A, показало, что, несмотря на безопасность и хорошую переносимость, после 12 недель лечения не произошло значительного изменения когнитивных, поведенческих или общих улучшений у испытуемых по сравнению с контролем. Аналогичное исследование GalaskoD и др. также показало, что ингибитор рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) PF-04494700 был малоэффективен у пациентов с легкой и средней степенью тяжести БА и даже мог усугубить степень когнитивных нарушений.
Что касается экспериментов на животных, несколько исследований с использованием трансгенных мышей APP и PS-1 в качестве моделей проиллюстрировали и проанализировали многочисленные мишени для ингибирования выработки Aβ, предлагая новые направления для терапевтических средств против БА.
В целом, в 2014 году не было определенного препарата, подавляющего начало или развитие БА с точки зрения токсичности Aβ. Отсутствие таких результатов может быть связано с небольшим размером выборки испытаний, ограниченным эффектом одноцелевой терапии, поздним временем вмешательства или сложностью оценки соответствия соответствующих препаратов их эффективности из-за внешних воздействий.
Результаты исследований раннего вмешательства ожидаются.
Предыдущие исследования показали, что отложение Aβ происходит в мозге пациентов с БА за несколько лет до появления симптомов, и, следовательно, отложение Aβ уже произошло и практически необратимо к моменту проведения испытаний лекарственных препаратов с участием пациентов с БА в качестве испытуемых.
Для решения этой проблемы Университет Вашингтона недавно провел клиническое испытание лекарственных препаратов у бессимптомных носителей мутации, известное как Сеть по изучению доминантно наследуемого БА — компонент испытания лекарственных препаратов (DIAN-TU), рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое испытание лекарственных препаратов фазы II/III, Цель 2-летнего исследования заключалась в изучении безопасности, переносимости и эффективности этих двух препаратов, а также в наблюдении за изменениями уровня Aβ в спинномозговой жидкости испытуемых, используя моноклональные антитела гантенерумаб и соланезумаб в качестве тестовых препаратов. Испытуемые были бессимптомными или имели легкую деменцию [Clinical Dementia Rating Scale (CDR) = 0,5-1] и находились в возрастном диапазоне (возраст начала БА в семье — 15 лет, возраст начала БА в семье + 10 лет). Программа DIAN-TU была создана в декабре 2012 года, и по состоянию на сентябрь 2014 года в нее было включено около 200 носителей мутаций. В настоящее время исследование активно продолжается, и в 2015 году к нему присоединится Китай в качестве новой пилотной страны.
Кроме того, клиническое исследование препарата кренезумаб, проведенное в Колумбии в 2013 году, также было направлено на популяцию доклинической БА (содержащую мутацию гена PSEN1, E280A) и проверяло испытуемых на изменение уровня Aβ в спинномозговой жидкости.
Результаты этих двух исследований представляют большой интерес для ученых всего мира, поскольку они позволяют очень рано вмешаться в ситуацию у носителей БА, которые протекают бессимптомно или только с легкой симптоматикой, избегая влияния больших необратимых отложений Aβ в мозге испытуемого на эффективность лекарств. Мы ожидаем, что клинические испытания препаратов, связанных с биомаркерами БА, откроют дверь в лечение БА и дадут надежду пациентам с БА.
4.Лекарства, нацеленные на белок тау
В нормальных условиях белок тау человека фосфорилируется и дефосфорилируется, и эти два процесса находятся в равновесии. Однако у пациентов с БА этот баланс нарушается, и белок тау становится гиперфосфорилированным. Способность фосфорилированного белка тау связываться с микротрубочками значительно снижается, и в конечном итоге большое количество фосфорилированного белка тау постепенно откладывается, образуя нити двойной спирали и нейрофибриллярные клубочки. Кроме того, было показано, что отложение волокон Aβ может вызывать агрегацию белка Tau, а аномальная агрегация белка Tau также может способствовать отложению Aβ, что позволяет предположить, что эти два патологических изменения способствуют друг другу и совместно вызывают возникновение БА. Поэтому белок тау, как и Aβ, является важной мишенью для разработки лекарств против БА. Как упоминалось ранее, разработка лекарств против Аβ недавно зашла в тупик, и все больше исследователей переключают свое внимание на исследования лекарств, нацеленных на белок тау. Мишени можно разделить на три основных типа, а именно: ингибиторы агрегации белка Тау, комплексы, способствующие протеолизу Тау, и ингибиторы гиперфосфорилирования белка Тау.
Метиленовый синий (MTC) рассматривается многими исследователями как один из наиболее перспективных ингибиторов агрегации белка Тау, поскольку он не только действует как антиоксидант, но и снижает олигомеризацию Aβ, и, что более важно, MTC обладает лучшим ингибирующим действием на агрегацию белка Тау. II фаза клинических исследований MTC продемонстрировала его терапевтический эффект у пациентов с легкой и умеренной БА, и в настоящее время инициируется III фаза клинических исследований. В 2014 году исследование показало, что новый стабильный восстановленный метиленовый синий (LMTX) значительно улучшил переносимость лечения БА.
Ген dual specific tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A) расположен в соответствующей области гена синдрома Дауна на хромосоме 21 и наблюдается у пациентов с синдромом Дауна с ранним началом БА, что позволяет предположить, что этот ген может быть как-то связан с патологическими изменениями фосфорилирования белков Aβ и Tau в мозге пациентов с ранним началом БА. Это привело к проведению в 2014 году ряда исследований, предполагающих, что определенные потенциальные терапевтические мишени могут быть способны ингибировать DYRK1A-индуцированное фосфорилирование белка Тау, продукцию Аβ и влияние Аβ на фосфорилированные белки Тау, например, агрегацию белка Тау.
В экспериментах на животных, Castro-Alvarez JF и др. обнаружили, что нокдаун гена циклозависимой протеинкиназы 5 (CDK5) обращает вспять агрегацию Тау в мозге экспериментальных животных, что может иметь эффект при лечении БА. Adwan L и др. обнаружили, что тольфенамовая кислота снижает уровень связанных с БА белков, таких как Aβ, Tau и CDK5, в мозге, что открывает возможность создания нового лекарства.
Есть еще много подобных исследований, но до предложения нового лекарства еще далеко.
Исходя из этого, можно сделать вывод, что хотя такие препараты, нацеленные на белок тау, могут иметь хорошую тенденцию блокировать процесс заболевания и улучшать прогноз пациентов, однако, поскольку БА является комплексным заболеванием, в котором участвуют генетические и экологические факторы, одна гипотеза не может объяснить все патогенетические особенности БА, и такие новые препараты обычно оказывают блокирующее действие только на одну часть АД, что может быть основой вышеупомянутого препарата Это может быть основной причиной того, что вышеупомянутые препараты были эффективны в фундаментальных и доклинических исследованиях, но потерпели неудачу в повторных клинических испытаниях III фазы.
⑤ Заключение
В заключение, исходя из текущей ситуации, можно сказать, что вмешательство на самой ранней стадии БА или даже до начала заболевания имеет большое клиническое значение, а также поиск многоцелевого препарата, способного атаковать этого «универсального врага» со многих сторон, что является основой будущих разработок и исследований лекарственных средств.