SotanTM (капсулы с малатом сунитиниба)
Для лечения мелкоклеточного рака легких (МКРЛ)
Ма Нин, отделение медицинской онкологии, Народная больница провинции Хэнань
Введение
Сунитиниб — это небольшая молекула, которая ингибирует различные рецепторные тирозинкиназы (RTK), некоторые из которых участвуют в росте опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании опухоли. Оценивая ингибирующую активность сунитиниба против различных киназ (более 80 киназ), было показано, что сунитиниб ингибирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептор фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), тип 1. рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептор нейротрофического фактора линии глиальных клеток (RET). Биохимические и клеточные анализы подтвердили, что сунитиниб ингибирует активность этих RTK, и продемонстрировали ингибирующий эффект сунитиниба в анализе клеточной пролиферации. Биохимические и клеточные анализы показали сходную с сунитинибом активность основных метаболитов.1
В анализах in vivo в моделях опухолей, экспрессирующих мишени рецепторных тирозинкиназ, сунитиниб ингибировал процесс фосфорилирования нескольких рецепторных тирозинкиназ (PDGFRβ, VEGFR2, KIT); в некоторых моделях опухолей животных была показана его способность подавлять рост опухоли или вызывать ее регрессию, и/или ингибировать метастазирование опухоли. Результаты экспериментов in vitro показали, что сунитиниб подавляет рост опухолевых клеток с дисрегуляцией экспрессии целевых RTK (PDGFR, рецептор нейротрофического фактора линии глиальных клеток или KIT), а результаты испытаний in vivo показали, что он подавляет PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез.1
По состоянию на ноябрь 2007 года компьютерный поиск опубликованной медицинской литературы выявил одну статью, в которой обсуждался сунитиниб для лечения СКЛК, обзор которой приводится ниже.
Доклинические данные
Противоопухолевая активность сунитиниба была оценена Абрамсом и др. в испытаниях in vitro и in vivo по ингибированию KIT, а также в испытаниях in vivo на моделях SCLC. В анализах in vitro процесс тирозинового фосфорилирования KIT, стимулированный SCF (способ измерения киназной активности KIT), и процесс фосфорилирования ERK1/2, стимулированный SCF (сигнальное событие, связанное с активацией KIT), отслеживались при добавлении различных концентраций сунитиниба в клеточные линии SCLC человека. Кроме того, оценивалось влияние сунитиниба на пролиферацию и апоптоз клеток. Клеточные линии SCLC человека также подвергались воздействию различных факторов роста, и оценивалось влияние сунитиниба на рост клеток при добавлении к вышеперечисленным факторам. Анализ in vivo был проведен на животных самках мышей (размером 9-12 недель). Две клеточные линии SCLC человека (1 KIT-положительная и 1 KIT-отрицательная клеточная линия) были введены мышам, и после образования опухоли (приблизительно 300-500 мм3) мышей в случайном порядке кормили по одной из следующих схем: сунитиниб 40-80 мг/кг/день, иматиниб 160 мг/кг дважды в день или плацебо. В другом исследовании мыши, которым вводили KIT-положительную клеточную линию, были рандомизированы для получения: сунитиниба 40 мг/кг (лечение до конца исследования); цисплатина 1,5 мг/кг внутрибрюшинно в течение первых 5 дней или комбинации сунитиниба и цисплатина. Рост опухоли проверялся дважды в неделю во время лечения в обоих исследованиях, а по окончании лечения мышей казнили и удалили опухоли.2
Результаты исследований in vitro показали, что сунитиниб ингибировал SCF-стимулированный уровень фосфорилирования KIT, SCF-стимулированное фосфорилирование ERK1/2 и SCF-стимулированную пролиферацию клеток дозозависимым образом. Уровень дозы сунитиниба был выше при возникновении апоптоза, чем при подавлении пролиферации клеток, стимулированной SCF. Уровни концентрации сунитиниба, которые подавляли пролиферацию клеток, не вызывали цитотоксического ответа. В присутствии многочисленных факторов роста при низких концентрациях сунитиниба (≤1 мкМ) наблюдалось незначительное подавление роста опухоли, однако более высокие концентрации сунитиниба вызывали дозозависимое подавление роста опухоли2.