Оксид азота (NO) является биологически активной токсичной и мессенджерной молекулой, которая широко представлена в яичках, эпидидимисе, vas deferens и простате человека и может регулировать сперматогенез, секрецию тестостерона и апоптоз сперматогонии. Когда концентрация NO физиологична, он регулирует функцию сперматозоидов, способствует их созреванию и повышает скорость метаболизма и жизнеспособность сперматозоидов;
Однако, когда концентрация NO слишком высока, это может привести к сверхэкспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в организме, которая может повредить нормальные клетки, ингибируя ферменты митохондриальной дыхательной цепи и ДНК, тем самым снижая сперматогенную функцию, скорость реакции акросомы и подвижность сперматозоидов сперматогонии. Активность iNOS и концентрация NO в семенной плазме были значительно повышены в семенниках крыс с варикозным расширением вен и коррелировали с диаметром сосудов.
1. Механизмы нарушений микроциркуляции яичек
При варикоцеле отсутствие или дисплазия внутрисеминоматозных венозных клапанов может легко вызвать регургитацию венозной крови и повысить внутрисеминоматное давление. Повышенное внутрисеминоматное давление, с одной стороны, будет непосредственно способствовать сокращению микроартерий и прекапиллярного сфинктера; с другой стороны, оно также может вызвать симпатическое возбуждение в спинном мозге, побуждая сокращение мелких яичковых артерий и микроартерий, что приведет к дальнейшему увеличению сопротивления венозному кровотоку и повышению внутритестикулярного давления, таким образом. Это влияет на кровоснабжение яичек и вызывает нарушения обмена веществ в них.
Salama и др. использовали лазерный допплеровский флоуметр для наблюдения за изменениями микрососудистого кровотока в яичках у крыс с варикоцеле и обнаружили, что степень снижения кровотока была пропорциональна степени и продолжительности варикоцеле.
Cozzolino et al. предположили, что варикоцеле может вызвать небольшую интерстициальную васкулопатию в яичке, которая, в свою очередь, вызывает изменения в микроциркуляции яичка и нарушает нормальный материальный обмен сперматогенных канальцев, повреждая сперматогенный эпителий и тем самым нарушая его сперматогенную функцию. Это может быть связано с нарушением энергетики микроциркуляторного сосудистого русла яичка у пациентов с варикоцеле, что влияет на сперматогенез.
2. механизмы рефлюкса метаболитов в почках и надпочечниках
Мак Клеод впервые предложил гипотезу о рефлюксе метаболитов из почек и надпочечников в 1965 году. Он предположил, что при варикозном расширении левой семенной вены кровь из левой почечной вены рефлюксирует в семенную вену и приносит метаболиты из почек и надпочечников в левое яичко, вызывая токсичность и повреждение яичек. Эти метаболиты включают 5-гидрокситриптамин (5-HT), простагландин F2α (PGF2α), катехоламины и стероиды, которые, как считается, оказывают значительное влияние на сперматогенную функцию яичек.
Девото и др. показали, что варикоцеле может вызвать аномальное накопление 5-HT в яичке, а аномальное накопление 5-HT может вызвать чрезмерную вазоконстрикцию в яичке. Это может привести к отеку и дегенерации интерстициальных клеток и фиброзу мезенхимы яичка, что может повлиять на синтез тестостерона, а также к отбрасыванию незрелых сперматозоидов до созревания.
PGF2α является биологически активным веществом и вазоконстриктором. Исследования на животных показали, что высокие концентрации PGF2α оказывают антисперматогенное действие, а варикоцеле может привести к значительному увеличению концентрации PGF2α в обоих яичках, причем со стороны варикоцеле — в наибольшей степени.
Повышенная концентрация PGF2α в яичках при варикоцеле может быть вызвана самими яичками или рефлюксом PGF2α из почек или надпочечников в яички. Высокая концентрация PGF2α в яичках не только оказывает прямое убивающее действие на сперматозоиды, но и уменьшает кровоснабжение яичек, сужая яичковые артерии и стимулируя сокращение мышечных клеток яичек, подобных варикоцеле, что приводит к поражению яичек варикоцеле и в конечном итоге вызывает бесплодие. В конечном итоге это приводит к бесплодию.
Катехоламины, включая эпинефрин и норэпинефрин, были значительно повышены локально у пациентов с варикоцеле, что позволяет предположить, что чрезмерное локальное повышение норэпинефрина и эпинефрина может быть тесно связано с патофизиологическим процессом бесплодия, вызванного варикоцеле, при котором норэпинефрин и эпинефрин атакуют сперматогенные клетки через производство кислородных радикалов путем аутоксидации. Это приводит к чрезмерному апоптозу сперматогенных клеток, что может быть важной причиной бесплодия у пациентов с варикоцеле.
3. Апоптотические механизмы
Важным событием в последних исследованиях патогенеза мужского бесплодия вследствие варикоцеле является аномальный апоптоз сперматогенных клеток, который также является важным клеточным и молекулярным механизмом мужского бесплодия вследствие варикоцеле. В процессе сперматогенеза для обеспечения нормальной репродуктивной функции необходимо поддерживать соответствующее соотношение сперматогоний и поддерживающих клеток, поэтому 25-75% сперматогоний подвергаются апоптозу.
Hassan et al. сравнили биопсии яичек 46 бесплодных пациентов с варикоцеле, 18 фертильных пациентов с варикоцеле и 8 пациентов с обструктивной азооспермией с нормальным сперматогенезом и обнаружили, что интерстициальные клетки яичек и апоптотические сперматоциты в двух группах пациентов с варикоцеле Апоптотический индекс мезенхимальных клеток яичек и половых клеток был значительно выше в двух группах пациентов с варикоцеле, чем у пациентов с обструктивной азооспермией, а в группе с варикоцеле в сочетании с бесплодием тяжесть нарушения герминации была прямо пропорциональна апоптотическому индексу, что позволяет предположить, что апоптоз половых клеток является не только патологическим механизмом нарушения герминации вследствие варикоцеле, но и связан со степенью нарушения герминации.
4. механизм реактивного кислорода
ROS — это группа высокореактивных видов кислорода, которые необходимы для нормальных реакций, таких как капацитация сперматозоидов и реакция акросомы, а их чрезмерное производство и дефектные антиоксидантные механизмы могут привести к окислительному стрессу, который является важным молекулярным механизмом мужского бесплодия, вызванного варикоцеле. ROS включают H2O2 и нестабильные радикалы, содержащие неспаренные электроны на периферийных орбиталях, такие как супероксид-анионы, гидроксильные радикалы и радикалы азота.
ROS может вызывать перекисное окисление липидов в клеточных мембранах, генерируя большое количество оксида липида (LPO), который атакует клеточную биопленку и ограничивает активацию аденилатциклазы, вызывая снижение аденозинмонофосфата (cAMP), что приводит к одно- и двунитевым разрывам в сперматогенных клетках или ДНК сперматозоидов, что приводит к повреждению сперматогенных клеток и вызывает мужское бесплодие или эмбриональные дефекты.
Окислительный стресс вследствие варикоцеле может возникать в плазме крови, яичках, придатках яичек и семенной плазме. Повышенный окислительный стресс в плазме крови является одной из причин повреждения ДНК и нарушения апоптоза сперматогенных клеток вследствие варикоцеле. У пациентов с варикоцеле наблюдается избыток ксантиноксидазы и NO в семенных венах, что может привести к окислительному стрессу и тем самым повлиять на сперматогенную функцию яичка.
Mostafa et al. показали, что уровень антиоксидантов в крови сперматической вены был значительно ниже, а уровень ROS значительно выше у пациентов с бесплодием при варикоцеле, Allamaneni et al. обнаружили, что уровень реактивных форм кислорода в яичках пациентов с варикоцеле был значительно выше и что степень увеличения коррелировала со степенью варикоцеле, предполагая, что увеличение ROS может быть причиной мужского бесплодия при варикоцеле. Это позволяет предположить, что повышенный уровень ROS может быть одной из причин мужского бесплодия вследствие варикоцеле.
5. изменения в половых гормонах
Каждый процесс развития сперматогенных клеток в сперматозоиды зависит от уровня половых гормонов, и спорным является вопрос о том, вызывает ли варикоцеле изменения в уровне половых гормонов. По мнению He Xuejun et al., нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, вызванное варикоцеле, связано с повреждением мезенхимальных клеток. Варикоцеле может вызвать отек мезенхимальных клеток яичка и мезенхимальную васкулопатию, а когда функция мезенхимальных клеток нарушена, секреция тестостерона из мезенхимальных клеток снижается. ЛГ способствует секреции тестостерона интерстициальными клетками яичек и облегчает диффузию тестостерона в варикоцеле, что необходимо для сперматогенеза, а ФСГ усиливает стимулированную ЛГ секрецию тестостерона.
Однако Wang Yixin и др. пришли к выводу, что сывороточные ФСГ, ЛГ и тестостерон были в пределах нормы у пациентов с варикоцеле, а Zedan и др. пришли к выводу, что сывороточные уровни ФСГ, ЛГ и пролактина (ПРЛ) были значительно выше у бесплодных пациентов с варикоцеле по сравнению с фертильными пациентами с варикоцеле, в то время как уровень тестостерона существенно не изменился, а уровень тестостерона в сперме был значительно ниже.
Результаты показали, что значения ФСГ и ЛГ в периферической крови увеличились, а значения тестостерона существенно не отличались от показателей в контрольной группе, тогда как значения ФСГ и ЛГ в сперматозоидах увеличились, а значения тестостерона снизились. Поэтому роль изменений половых гормонов в бесплодии при варикоцеле требует дальнейшего изучения.
6. иммунологические факторы
Исследования показали, что 5-15% факторов, вызывающих мужское бесплодие, связаны с иммунологическими факторами, и механизм бесплодия при варикоцеле также связан с аутоиммунитетом. Сперматозоиды являются антигенными, и при нормальных обстоятельствах организм не вырабатывает активный иммунный ответ из-за изоляции барьера кровь-семиниферовы канальцы в репродуктивной системе. При варикоцеле повышенное венозное давление в ткани яичка и накопление токсичных веществ приводят к разрушению барьера между кровеносными и семенными канальцами, в результате чего сперматозоиды выбрасываются в кровь и вырабатываются антиспермальные антитела (AsAb), которые препятствуют нормальному производству и созреванию сперматозоидов, мешают сперматозоидам набирать энергию или проникать через мембрану яйцеклетки, нарушают способность сперматозоидов проникать через цервикальную слизь, вызывают агглютинацию и торможение сперматозоидов и влияют на оплодотворение и развитие яйцеклетки. Это может привести к бесплодию.
7. повреждение эпидидиума
Эпидидимис является местом транспортировки, хранения и созревания сперматозоидов. Варикоцеле может вызвать нарушение функции эпидидимиса и повлиять на созревание сперматозоидов, что приводит к снижению мужской фертильности. Ma Xiaoru и др. использовали эксперименты на животных, чтобы показать, что при варикоцеле в эпидидимисе наблюдалось большое количество вакуолей в эпителиальных клетках, атрофия эпидидимальных протоков и значительное увеличение количества внутриэпителиальных ореолов и ярких клеток.
Электронная микроскопия показала в основном большое количество лизосомальных гранул и остаточных везикул в основных клетках, увеличение основных клеток, расширение эндоплазматического ретикулума, размывание митохондриальных крист, вакуолизацию комплекса Гольджи, фиксацию ядерного хроматина, редкие микроворсинки на поверхности эпителиальных клеток и видимые очаговые разрывы и нарушения. Таким образом, измененная структура придатка указывается как одна из причин снижения фертильности пациентов с варикоцеле.
В целом, варикоцеле может влиять на структуру и функцию яичек и эпидидимиса различными путями, при этом различные механизмы влияют на развитие, созревание и оплодотворение сперматозоидов, что в конечном итоге приводит к дисфункции и морфологическим аномалиям сперматозоидов и влияет на мужскую фертильность.