19 декабря 2017 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) расширило показания к применению таргетного препарата босутиниб (Bosutinib, торговое название Bosulif, производство компании Pfizer Inc). Это пероральный препарат, одобренный для лечения хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) у лиц с недавно диагностированной хронической фазой (ХФ) филадельфийского хромосомно-положительного (Ph+) лейкоза.
Босутиниб — это препарат ТКИ второго поколения, впервые одобренный в 2012 году для лечения пациентов с хроническим миелогенным лейкозом после предшествующей резистентности к ТКИ. Он одобрен для лечения пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой в хронической, ускоренной или острой фазе, резистентных или непереносимых к предыдущим терапевтическим средствам. Он также показан для лечения пациентов с первичным хроническим гранулоцитарным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе. Босутиниб имеет более высокий процент ремиссии по сравнению с обычным иматинибом и в настоящее время является препаратом первой линии для пациентов с Ph-хромосомно-положительным хроническим миелоидным лейкозом.
Что такое хронический гранулоцитарный лейкоз с Ph?
Хронический гранулоцитарный лейкоз — это патология периферической крови и костного мозга, при которой гемопоэтические клетки бесконтрольно производят большое количество гранулоцитов. Хронический миелоидный лейкоз можно разделить на хроническую фазу, ускоренную фазу и острую фазу. Хроническая фаза хронического гранулоцитарного лейкоза характеризуется наличием примитивных клеток в периферической крови или костном мозге<10%. Хроническая фаза хронического гранулоцитарного лейкоза переходит в ускоренную фазу хронического гранулоцитарного лейкоза через 3-5 лет или даже менее чем через 1 год. Хронический гранулоцитарный лейкоз с ускоренной фазой прогрессирует в хронический гранулоцитарный лейкоз с острой фазой через 6 месяцев — 1 год. Примерно 1 из 4 пациентов может перейти непосредственно из хронической фазы в острую без ускоренной фазы.
Более 90% пациентов с хроническим гранулоцитарным лейкозом имеют мутацию Ph-хромосомы. Это происходит из-за слияния гена тирозинкиназы ABL на хромосоме 9 с геном BCR, расположенным на хромосоме 22, в результате чего образуется аномальная хромосома — протоонкоген BCR ABL химера. Этот ген напрямую связан с развитием хронического гранулоцитарного лейкоза.
Что такое босутиниб?
Босутиниб — мощный двойной ингибитор протеинкиназы Src (саркома) и BCR ABL. Src вызывает фосфорилирование тканей, окружающих опухоль, и способствует росту опухоли и метастазированию. Напротив, слитый ген BCR ABL активирует тирозинкиназы и переводит раковые клетки в состояние гибели. Босутиниб ингибирует как автофосфорилирование белков Src, так и процесс фосфорилирования субстратов Src и BCR ABL в различных опухолевых клетках человека, тем самым оказывая противоопухолевое действие.
Доказательства эффективности: 47,2% пациентов достигли большой молекулярно-биологической ремиссии
Одобрение босутиниба было основано на результатах многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования (исследование BFORE), в которое были включены 487 пациентов с недавно диагностированной хронической фазой Ph+ хронического гранулоцитарного лейкоза, рандомизированных для получения 400 мг босутиниба или 400 мг иматиниба, оба препарата один раз в день. Результаты исследования показали значительно лучший полный цитогенный ответ (CCyR) и большой молекулярный ответ (MMR) через 12 месяцев при использовании босутиниба по сравнению с иматинибом (CCyR: 77,2% vs. 66,4% vs. MMR: 47,2% против 36,9%).
Доля хронического гранулоцитарного лейкоза, лечение которого приводит к полной генетической ремиссии (определяемой как отсутствие выявления Ph+), высока, но полная генетическая ремиссия не отражает низкий уровень остаточной болезни в организме. Поэтому при оценке эффективности целевых препаратов, таких как иматиниб, в качестве клинической конечной точки принято использовать первичную молекулярно-биологическую ремиссию. Большая молекулярно-биологическая ремиссия определяется как ≤ международного стандарта 0,1% BCR ABL (эквивалентно снижению на ≥3 log по сравнению с исходным уровнем) и является показателем для оценки молекулярной ремиссии. Большая молекулярная ремиссия обычно определяется, например, с помощью ПЦР в реальном времени (RQ-PCR), которая отражает уровень транскриптов BCR-ABL. Пациенты с низким уровнем транскриптов BCR-ABL имеют низкий риск рецидива и более длительную выживаемость без болезни (DFS).
Побочные реакции: аналогичны тем, которые наблюдались при предыдущем лечении
Общие побочные реакции на босутиниб включают в основном диарею, боль в животе, тошноту, рвоту, тромбоцитопению, сыпь, анемию, лихорадку и усталость.
При лечении вновь диагностированной хронической фазы Ph+ хронического гранулоцитарного лейкоза токсичность босутиниба сходна с той, которая наблюдается при других методах лечения, в основном в виде желудочно-кишечной токсичности, трансплантации костного мозга, отеков и нефротоксичности.
Кроме того, препарат не следует применять во время беременности или у женщин, которые кормят грудью.
Как использовать босутиниб?
Согласно утвержденному вкладышу к препарату, рекомендованное применение и дозировка босутиниба следующие.
При недавно диагностированной хронической фазе Ph+ хронического гранулоцитарного лейкоза рекомендуемая доза составляет 400 мг перорально ежедневно.
Для пациентов, не достигших гематологической, цитогенетической или молекулярной ремиссии и имеющих побочные реакции не выше 3 класса, доза может быть увеличена на 100 мг в день до максимальной 600 мг в день.
Босутиниб еще не доступен в Китае, но клиническое исследование III фазы (CTR20132967) с участием китайских пациентов уже завершено и, как полагают, скоро будет одобрено для продажи, предоставляя альтернативный иматинибу вариант лечения для пациентов с Ph+ хроническим гранулоцитарным лейкозом.