Постановка и обследование
Оценка стадии включает в себя анамнез и физикальное обследование, анализ крови и печеночных проб, КТ грудной клетки, сканирование костей, КТ или МРТ брюшной полости и, если возможно, биопсию первого рецидива. ПЭТ с фторидом натрия или ПЭТ/КТ-сканирование обычно не рекомендуется, за исключением случаев неясного стадирования. Данные по использованию ПЭТ/КТ-сканирования ограничены (в основном ретроспективные исследования). Биопсия подозрительного участка дает более точную информацию о стадировании, чем ПЭТ/КТ-сканирование.
ПЭТ/КТ с ФДГ полезна для подозрительных участков (категория 2B), а сканирование костей или ПЭТ/КТ с фторидом натрия рекомендуется для выявления костных метастазов (категория 2B), но если костные метастазы были выявлены с помощью ПЭТ/КТ с ФДГ, дальнейшее сканирование костей не требуется.
При наличии метастазов или при первом рецидиве необходимо провести биопсию, которая поможет определить их гистологию, биомаркеры и выбрать варианты лечения.
Следует повторить определение рецепторного статуса, особенно у пациентов, у которых ранее рецептор был неизвестен, отрицателен или не экспрессирован. Эндокринная терапия может быть рассмотрена для пациентов с постоянными положительными или ранее положительными рецепторами, независимо от повторного тестирования или последних результатов теста.
Для пациенток с высоким риском наследственного рака молочной железы рекомендуется консультация генетика.
Лечение локализованных поражений
Для большинства пациенток с местным рецидивом после консервативного лечения молочной железы и биопсии сентинельного лимфатического узла предпочтительным хирургическим подходом является мастэктомия и иссечение подмышечных лимфатических узлов I/II уровня.
Для пациентов с локализованными рецидивами подчеркивается важность индивидуального подхода к лечению.
Лечение IV стадии или рецидивирующего/метастатического рака молочной железы
Системное лечение может продлить выживаемость и улучшить качество жизни, но не является лечебным. Поэтому предпочтение следует отдавать наименее токсичному лечению, причем эндокринная терапия менее токсична, чем цитотоксическая.
1. поддерживающее лечение пациентов с костными метастазами
Имеются обширные данные клинических исследований, показывающие, что бисфосфонатные препараты золедроновая кислота или памидронат натрия могут быть использованы для борьбы с костными нарушениями (КН) у пациентов с метастатическим раком молочной железы.
Бисфосфонатные препараты и деносумаб ассоциируются с остеонекрозом челюсти (ОНЧ). Состояние здоровья зубов и стоматологические процедуры являются известными факторами риска ОНЖ. Поэтому перед введением бисфосфонатных препаратов или Деносемида рекомендуется провести стоматологический осмотр и, по возможности, избегать стоматологических операций во время приема препарата. Другие факторы риска включают химиотерапию или кортикостероиды, а также заболевания пародонта и зубные абсцессы.
(1) Бисфосфонатные препараты
Пациентов с костными метастазами следует лечить инъекционными бисфосфонатами (например, памидронатом натрия, золедроновой кислотой) в сочетании с кальцием и витамином D перорально, особенно у пациентов с остеолитическими очагами и/или несущими вес костями, или с ожидаемой выживаемостью ≥3 месяцев, или уровнем креатинина ниже 3 мг/дл (категория 1).
(2) Деносумаб
Пациенты, которым подходит терапия бисфосфонатами, также подходят для лечения деносумабом (класс 1). Эта рекомендация основана на результатах рандомизированного контролируемого исследования деносумаба с золедроновой кислотой.
2. эндокринная терапия при IV стадии или рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы
Пациентки с ER и/или PR-позитивным рецидивирующим или метастатическим заболеванием подходят для эндокринной терапии.
Эндокринная терапия для женщин в постменопаузе включает нестероидные ингибиторы ароматазы (алатриптан и летрозол), стероидные ингибиторы ароматазы (экземестан), сывороточные модуляторы ER (тамоксифен и торемифен), даунрегуляторы ER (флувастатин), прогестины (мегестрола ацетат), андрогены (фторметолон) и эстрогены в высоких дозах (этинилэстрадиол).
Эндокринная терапия для женщин в пременопаузе включает селективные модуляторы ЭР (тамоксифен и торемифен), агонисты ЛГ-РГ (гозерелин и лейпролид), овариэктомию, прогестины (мегестрола ацетат), андрогены (фторметолон) и эстрогены в высоких дозах (этинилэстрадиол). Подавление яичников или их резекция в сочетании с эндокринной терапией подходят для большинства пациенток после лечения тамоксифеном.
Токсичность эндокринной терапии низкая. Группа рекомендует рассматривать возможность проведения эндокринной терапии у пациенток с отрицательными гормональными рецепторами (поражения ограничены костями или мягкими тканями, или без симптомов висцеральных органов) независимо от их статуса HER2.
Для постменопаузальных женщин, которые не принимали антиэстрогенную терапию или принимали антиэстрогенную терапию более 1 года, могут быть выбраны ингибиторы ароматазы, селективные модуляторы ЭР или даунрегуляторы ЭР.
Для пременопаузальных женщин, которые в течение 1 года проходили антиэстрогенную терапию, предпочтительным методом лечения второй линии является оофорэктомия или супрессия. Для пременопаузальных женщин, не получавших антиэстрогенную терапию, начальным лечением являются селективные модуляторы ЭР или подавление/удаление яичников плюс эндокринная терапия.
У пременопаузальных пациенток с гормональными рецепторами и HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в нескольких исследованиях было обнаружено преимущество в PFS при использовании ингибиторов ароматазы плюс трастузумаб или лапатиниб.
Пациентки, у которых наблюдается прогрессирование заболевания или рецидив во время лечения нестероидными ингибиторами ароматазы, могут быть рассмотрены на предмет назначения экземестана плюс эверолимуса.
В случае прогрессирования заболевания многие пациентки с гормоночувствительным раком молочной железы успешно применяют последовательную эндокринную терапию.
3. цитотоксическая химиотерапия при IV стадии или рецидивирующем/метастатическом раке молочной железы
Пациенты с гормон-рецептор-отрицательным заболеванием, не ограниченным костями или мягкими тканями, пациенты с метастатическими симптомами во внутренние органы или пациенты с гормон-рецептор-положительным заболеванием, не чувствительные к эндокринной терапии, должны получать химиотерапию.
По сравнению с химиотерапией одним агентом, комбинированная химиотерапия имеет более высокую частоту ответов и более позднее начало прогрессирования заболевания; однако токсичность повышена, влияние на выживаемость пациентов незначительно, и требуются более низкие дозы отдельных препаратов.
(1) Отдельные цитотоксические препараты
Классификация основана на эффективности, токсичности и режиме лечения. Предпочтительные отдельные препараты Группы включают: антрациклины, доксорубицин, эпирубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин; паклитаксел, паклитаксел, доцетаксел и паклитаксел, связанный с альбумином; антиметаболиты, капецитабин и гемцитабин; и непаклитаксельные ингибиторы микротрубочек, эрибулин и винкристин.
Эрибулин — это непаклитаксельный ингибитор микротрубочек, применяемый у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получили по крайней мере 2 предшествующих химиотерапевтических агента. Испытания 3-й фазы показали, что эрибулин продлевает OS на один год и замедляет время до прогрессирования. Несколько испытаний подтвердили эффективность эрибулина при метастатическом раке молочной железы.
Другие отдельные препараты, перечисленные по группам: циклофосфамид, карбоплатин, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином, цисплатин, изабепилон и эпирубицин.
Иксабепилон, аналог эпотилона В, также используется в качестве единственного агента для лечения рецидивирующего или метастатического рака молочной железы.
(2) Комбинации препаратов
Из всех комбинаций комиссия рекомендовала FAC/CAF, FEC, AC, EC, CMF, доцетаксел и капецитабин, гемцитабин и паклитаксел, гемцитабин и карбоплатин, паклитаксел и бевацизумаб.
Ряд испытаний подтвердил роль бевацизумаба в лечении метастатического рака молочной железы.
Как и эндокринная терапия, химиотерапия также применяется последовательно. Современные рекомендации включают дозу и режим химиотерапии, а отсутствие ответа на 3 курса химиотерапии является руководством к паллиативному лечению.
Пациенты с метастатическим раком молочной железы часто имеют местные проблемы; местная радиотерапия, хирургия или местная химиотерапия (интратекальный метотрексат при контагиозном моллюске) могут помочь в решении местных проблем.
4. HER2-таргетная терапия при IV стадии или рецидивирующем метастатическом раке молочной железы
HER2-положительные пациенты могут получить пользу от HER2-таргетной терапии. Группа экспертов рекомендует отбирать пациентов с HER2-положительным результатом ISH или 3+ результатом IHC для проведения HER2-таргетной терапии.
(1) Варианты лечения первой линии при HER2-позитивности
Панель NCCN разделила варианты терапии, направленной на HER2, на предпочтительные и другие варианты.
Предпочтительная схема первой линии.
Панель NCCN рекомендует патуксимаб плюс трастузумаб в комбинации с паклитакселом в качестве предпочтительной схемы первой линии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. Патуксимаб плюс трастузумаб в комбинации с доцетакселом — рекомендация NCCN класса 1, а паклитаксел — рекомендация NCCN класса 2.
Другие схемы первой линии.
Трастузумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами или в качестве монотерапии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы — другие доступные варианты первой линии. Для пациенток с рецепторами гормонов и HER2-положительных пациентов группа рекомендует начальную эндокринную терапию.
Панель NCCN включила трастузумаб в список альтернативных вариантов лечения первой линии для HER2-положительных пациентов со следующими препаратами: паклитаксел или плюс карбоплатин, доцетаксел, винкристин и капецитабин.
Варианты лечения HER2-положительного рака молочной железы на основе трастузумаба.
Комиссия NCCN рекомендует для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы схему первой линии на основе трастузумаба, обеспечивающую устойчивую блокаду HER2. Эта рекомендация также относится к пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали адъювантную терапию трастузумабом. Несколько исследований продемонстрировали эффективность схем лечения на основе трастузумаба. Однако оптимальная продолжительность непрерывного приема трастузумаба не установлена.
Репрезентативные схемы лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы перечислены в руководстве NCCN. Однако оптимальная продолжительность HER2-таргетной терапии еще не определена.
Предпочтительным режимом лечения HER2-положительного рака молочной железы на основе трастузумаба является следующий
T-DM1 (адо-трастузумаб эмтансин) — это препарат, связанный с антителами, который соединяет трастузумаб, обладающий противоопухолевыми свойствами, направленными на HER2, с DM1, цитотоксическим ингибитором микротрубочек, посредством стабильной связи. Недавние международные многоцентровые клинические исследования фазы 3 продемонстрировали эффективность и безопасность T-DM1 у пациентов с HER2-положительным распространенным и метастатическим раком молочной железы; T-DM1 значительно улучшил PFS и OS по сравнению с лапатинибом в комбинации с капецитабином.
Панель NCCN рекомендует T-DM1 в качестве предпочтительной схемы для пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали лечение на основе трастузумаба.
Другие варианты лечения HER2-положительного рака молочной железы на основе трастузумаба.
Патуксимаб может быть использован у пациентов после терапии первой линии.
Комиссия NCCN считает, что трастузумаб плюс патуксимаб (с или без цитотоксических агентов, таких как винкристин или паклитаксел) могут быть рассмотрены для пациентов, у которых заболевание ухудшилось после схем на основе трастузумаба. Анти-HER2 терапия требует дальнейшего определения идеальной последовательности дозирования.
Капецитабин плюс лапатиниб — это также вариант для HER2-положительных пациентов, у которых заболевание ухудшилось после лечения схемами на основе трастузумаба. Существуют также исследования, подтверждающие эффективность лапатиниба в комбинации с летрозолом и лапатиниба в комбинации с трастузумабом.
Из-за недостатка данных комиссия не рекомендует использовать комбинацию трастузумаба и лапатиниба в дополнение к другим химиотерапевтическим препаратам.
Хирургическое лечение IV стадии или рецидивирующего метастатического рака молочной железы
Для пациентов с метастатическим раком молочной железы и первичными опухолями основным лечением, рекомендованным NCCN, является системная терапия; хирургическое вмешательство рассматривается после начальной системной терапии для пациентов, которым требуется облегчение или у которых могут развиться осложнения (изъязвление кожи, кровотечение, поражения, похожие на цветную капусту, боль). Операция обычно применяется только в том случае, если опухоль можно полностью удалить или если заболевание в другом месте не представляет непосредственной угрозы для жизни. Радиотерапия может рассматриваться как альтернатива хирургическому лечению.
Отдаленные метастазы, требующие рассмотрения вопроса о местном лечении.
Хирургия, радиотерапия или региональная химиотерапия (например, интратекальный метотрексат) показаны при локализованных клинических поражениях.
Адъювантная термотерапия (категория 3) может быть рассмотрена в дополнение к радиотерапии при местном рецидиве/метастазах.
Наблюдение за метастатическим раком молочной железы
Наблюдение за метастатическим раком молочной железы включает в себя различные оценки, которые требуют от врача сбора информации о заболевании и определения того, что эффективность и токсичность лечения находятся в приемлемых пределах.
Для оценки заболевания рекомендуется использовать широко принятые критерии (например, критерии RECIST или ВОЗ). Одни и те же методы оценки должны использоваться в течение определенного периода времени, например, аномалии грудной клетки, первоначально диагностированные с помощью компьютерной томографии, должны сопровождаться компьютерной томографией во время мониторинга.
Оптимальная частота тестирования не определена. Таблица с краткими рекомендациями по частоте и типу наблюдения приведена на странице, посвященной принципам наблюдения при метастатическом раке молочной железы, но это только основной принцип, и он должен быть индивидуализирован в зависимости от клинической ситуации.