Подагра, при которой препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, с трудом доводят мочевую кислоту в крови до нормы. В клинической практике пациенты с рефрактерной подагрой встречаются все чаще, и клиницисты склонны упускать из виду важность «постоянного соблюдения» терапии мочевой кислотой.
I. К рефрактерной подагре следует относиться серьезно
С повышением уровня жизни людей распространенность подагры растет год от года и достигла 1,26%~1,59% и 0,3%~0,36% у мужчин и женщин соответственно в Китае, а рефрактерная подагра составляет около 1% от общего числа больных подагрой, например, среди 6,1 миллиона больных подагрой в США около 50 000 рефрактерных случаев. Пациенты с рефрактерной подагрой испытывают трудности с соблюдением уровня мочевой кислоты в крови и имеют повторяющиеся эпизоды артрита, которые плохо реагируют на обычные анальгетики, и часто связаны с образованием подагрических камней, деформацией суставов, почечной недостаточностью, гипертонией, диабетом и ишемической болезнью сердца, причиняя большие страдания и влияя на качество жизни и продолжительность жизни пациентов.
II. Предложение режима «непрерывного соблюдения»
»Термин «устойчивое лечение» содержит два значения — «устойчивое» и «достижение». Чем больше продолжительность заболевания и чем больше в организме подагрических камней, тем дольше может быть продолжительность снижения уровня мочевой кислоты. «При общей подагре идеальный уровень мочевой кислоты в крови составляет <6 мг/дл (360 ммоль/л), в то время как у пациентов с рефрактерной подагрой он должен быть ниже 4 мг/дл, что может Преимущества для пациента заключаются в следующем: (1) Снижение частоты острых приступов артрита; Becke и др. показали, что у 756 пациентов с подагрой с уровнем мочевой кислоты в крови >8 мг/дл, получавших фебуксостат 120 мг/сут в течение 1 года для поддержания нормы мочевой кислоты в крови, доля пациентов, нуждающихся в лечении острых приступов подагры, снизилась с 23% до 6%.
(2) Быстрое растворение подагрических камней. Уровень мочевой кислоты в крови линейно и отрицательно коррелировал со скоростью растворения камней мочевой кислоты, а лечение по стандарту способствовало быстрому растворению камней при подагре. Скорость растворения камней при подагре у пациентов с мочевой кислотой в крови в диапазоне 6,1-7 мг/дл, 5,1-6,0 мг/дл, 4,1-5,0 мг/дл и <4 мг/дл составила (0,53 ± 0,59) мм/месяц, (0,77 ± 0,41) мм/месяц, (0,99 ± 0,50) мм/месяц и (1,52 ± 0,67) мм/месяц, соответственно. (3) Он помогает замедлить прогрессирование почечной недостаточности. Если для лечения больных подагрой с хронической почечной недостаточностью использовался аллопуринол в высоких дозах для поддержания нормы мочевой кислоты в крови, доля пациентов с ухудшением функции почек, нуждающихся в длительном диализе, сократилась с 46,1% (контрольная группа) до 16%. (4) Улучшение прогноза пациентов с комбинированной сердечной недостаточностью. Ретроспективное исследование 25 090 пациентов с подагрой показало, что непрерывный прием аллопуринола в течение более 30 дней привел к значительному снижению частоты повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и смертности от всех причин у пациентов с подагрой с сердечной недостаточностью (скорректированные значения ОР составили 0,69 и 0,74, соответственно). Стратегии для "устойчивого соблюдения" целевых показателей мочевой кислоты У пациентов с рефрактерной подагрой на протяжении всего лечения следует уделять особое внимание нефармакологическим методам лечения, таким как строгий контроль диеты с высоким содержанием пуринов, безалкогольных напитков и фруктозы, воздержание от пива и ликеров, употребление большего количества воды (более 2000 мл мочи за 24 часа) и ощелачивание мочи (поддержание рН мочи на уровне 6,2-6,8). Кроме того, существует ряд моментов, на которые следует обратить особое внимание в лекарственной терапии. Однако большинство исследований показали, что длительный прием аллопуринола в низких и умеренных дозах не снижает частоту смертельного аллергического синдрома и не эффективен для снижения уровня мочевой кислоты, хотя начинать можно с низких доз, например, 50-100 мг/сут. Однако, начиная с низких доз, таких как 50-100 мг/день, и постепенно увеличивая дозу, можно снизить риск смертельного аллергического синдрома до максимальной дозы 800-900 мг/день. При более высоких дозах наблюдается значительное повышение эффективности без усиления побочных эффектов. Аналогичным образом, другие препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, такие как бензбромарон, могут быть постепенно увеличены с малых доз, в конечном итоге превышая обычную дозу, на основе строгого мониторинга побочных реакций, для достижения нормы мочевой кислоты в крови. Многие препараты могут снижать артериальное давление, липиды крови и/или глюкозу крови, одновременно снижая уровень мочевой кислоты, что дает эффект "убийства двух зайцев одним выстрелом" или даже "убийства трех зайцев одним выстрелом". Многие препараты оказывают "двойной" или даже "тройной" эффект, снижая артериальное давление, уровень липидов и/или сахара в крови и одновременно снижая уровень мочевой кислоты в крови. Клозарил и фенофибрат могут снизить уровень мочевой кислоты в крови на 15%-30% за счет стимулирования выведения мочевой кислоты при одновременном снижении артериального давления и триглицеридов соответственно. Они также обладают преимуществом повышения рН мочи без увеличения количества кристаллов в моче и противовоспалительными свойствами без провоцирования острых приступов подагры, что подходит для больных подагрой с комбинированной гипертонией и гипертриглицеридемией соответственно. Аторвастатин снижает уровень холестерина в крови, а также снижает уровень мочевой кислоты в крови на 6,4-8,2% за счет ингибирования синтеза мочевой кислоты, что делает его подходящим для пациентов с гиперхолестеринемической подагрой. Архолофенат и Архолофенат могут снизить уровень глюкозы и триглицеридов, а также снизить уровень мочевой кислоты на 15%-29% дозозависимым образом, что подходит для пациентов с подагрой, страдающих диабетом и гиперлипидемией. Для пациентов, у которых неэффективны или малоэффективны отдельные препараты, для улучшения эффекта снижения мочевой кислоты можно использовать комбинированные препараты. Например, комбинация аллопуринола (200~600 мг/сут) с бензбромароном (100 мг/сут), пропоксуром (0,5 г/сут) или RDEA594 (200~600 мг/сут, препарат второго поколения для выведения мочевой кислоты) в стабильных дозах значительно лучше, чем только аллопуринол. Комбинация RDEA594 (600 мг/день) и фебуксостата (40-80 мг/день) также значительно лучше, чем только фебуксостат, снижает уровень мочевой кислоты. Конечно, существуют и другие способы комбинирования лекарств, например, между двумя препаратами, подавляющими синтез мочевой кислоты. Комбинация аллопуринола (100-300 мг/сут) с ингибитором пуриновой аденозинфосфорилазы BCX4208 (20-80 мг/сут) привела к тому, что больше пациентов с подагрой достигли уровня мочевой кислоты, чем при использовании только аллопуринола, причем скорость достижения уровня увеличивалась с повышением дозы обоих препаратов. Эти препараты также можно сочетать с лекарствами, обладающими относительно слабым эффектом снижения уровня мочевой кислоты. 4. Чего ожидать от новых препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты (1) Новый препарат, подавляющий синтез мочевой кислоты - фебуксостат. Он особенно подходит для пациентов с мочевыми камнями, которые не могут быть полностью выведены из организма, избыточной выработкой мочевой кислоты, противопоказаниями к препаратам, выводящим мочевую кислоту, а также аллергией или непереносимостью аллопуринола. (2) RDEA-594, препарат второго поколения для выведения мочевой кислоты, характеризуется минимальной гепатотоксичностью, сравним по эффективности с аллопуринолом, эффективен у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, имеет низкий риск образования камней в почках и не имеет серьезных побочных явлений. (3) Новый препарат, способствующий катаболизму мочевой кислоты - Прекахи. Этот препарат быстро снижает уровень мочевой кислоты и растворяет камни при подагре и может применяться у взрослых пациентов с рефрактерной подагрой, которые не смогли ответить на обычную терапию, снижающую уровень мочевой кислоты. Однако высокая цена, инфузионные реакции и частые приступы подагры в начальный период применения ограничивают его широкое использование. В заключение следует отметить, что рефрактерная подагра труднее поддается лечению, и чем раньше достигнута цель и чем более последовательно она достигается, тем лучше прогноз, независимо от того, какой препарат или препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, используются, а устойчивое достижение цели по мочевой кислоте является ключом к лечению рефрактерной подагры. Важно отметить, что на ранних стадиях лечения рефрактерной подагры препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты, необходимо предотвращать острые приступы подагры. С одной стороны, для тех, кто впервые принимает препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, дозу следует постепенно увеличивать, начиная с малых доз; с другой стороны, небольшие дозы колхицина (0,5 мг, прием внутрь) или нестероидных противовоспалительных препаратов можно использовать для профилактики острых приступов, а для тех, кто неэффективен, можно использовать биологические средства, включая антиинтерлейкин-1 и анти-фактор некроза опухоли (TNF) альфа, чтобы уменьшить боль, вызванную приступами в суставах, и улучшить комплаентность пациента.