Чтобы помочь этим пациентам в период беременности и родов, в данной статье рассматриваются пять распространенных вопросов о беременности у больных волчанкой — от контрацепции до родов.
Вопрос 1: Как женщины с волчанкой в активной фазе заболевания используют контрацепцию?
Презервативы — самый безопасный метод контрацепции для женщин с волчанкой, причем как мужские, так и женские презервативы являются безопасными и эффективными методами контрацепции.
С осторожностью использовать оральные контрацептивы
Документально подтверждено, что оральные контрацептивы повышают риск развития волчанки и могут способствовать развитию заболевания, особенно ЛН, у людей с волчанкой. Кроме того, частота тромбоэмболических заболеваний выше у больных волчанкой, особенно у тех, кто имеет положительный результат на антифосфолипидные антитела, которые присутствуют примерно у 50% больных волчанкой, а частота тромбоэмболических заболеваний повышается при приеме оральных контрацептивов, содержащих эстроген. Поэтому оральные контрацептивы следует применять с осторожностью у пациентов с волчанкой.
Волчанка чаще встречается у подростков и детородных женщин, поэтому предполагается, что половые гормоны могут играть важную роль в развитии волчанки. Национальное исследование (SELENA) в США оценивало безопасность эстрогена у пациентов с волчанкой. 183 стабильных пременопаузальных пациента с волчанкой (кроме тех, у кого были положительные антикардиолипиновые антитела или умеренно повышенные титры волчаночного антикоагулянта) были рандомизированы в группу оральных контрацептивов, содержащих низкие дозы эстрогена, и в группу плацебо на 1 год. Результаты показали, что у пациентов в группе оральных контрацептивов не было повышенной активности волчанки или тяжелой волчанки, в то время как в группе плацебо активность ЛН была выше. Однако результаты исследования SELENA не означают, что оральные контрацептивы можно использовать всем женщинам с волчанкой. Оральные контрацептивы должны быть противопоказаны женщинам с нестабильным состоянием, в состоянии гиперкоагуляции из-за антифосфолипидных антител, с нефротическим синдромом или с предыдущей историей тромбоза.
Контрацепция только прогестагенами должна предотвращать остеопороз
За десятилетия, прошедшие после запрета оральных контрацептивов, акушеры и ревматологи попробовали и приобрели определенный опыт применения однопрогестиновой контрацепции у этой группы пациенток. Исследования на мышиных моделях показали, что прогестины не оказывают негативного влияния на активность волчанки. Однако пероральный прогестерон не так хорошо принимается женщинами из-за проблем с прорывными кровотечениями.
Депо-прогестерон — это прогестерон длительного действия, который легко использовать (одна инъекция каждые 3 месяца), но при длительном применении повышается риск развития остеопороза, поэтому Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендует не использовать его более 2 лет. Если депо-прогестерон используется более 2 лет у пациентов с волчанкой, то необходимо проводить ежегодное исследование плотности костной ткани для контроля потери костной массы и принимать добавки витамина D и кальция.
Опыт использования внутриматочной спирали ограничен, поскольку внутриматочные спирали (внутриматочные средства) старого поколения могут повышать риск инфекции.
Для женщин с волчанкой, имеющих только одного полового партнера и не использующих никаких иммунодепрессантов, кроме преднизона в низкой дозе, можно использовать внутриматочные спирали нового поколения, но есть сообщения о пациентах, у которых после установки внутриматочной спирали может развиться тяжелая волчаночная активность и стойкая активность заболевания, которая не проходит до удаления спирали.
Вопрос 2: Когда лучше всего беременеть при волчанке?
Беременность у пациентов с SLE следует выбирать, когда болезнь стабильна и неактивна. Беременность может рассматриваться в следующих случаях: ① После регулярного лечения болезнь остается стабильной в течение не менее шести месяцев (предпочтительно более одного года);
② Количественное содержание белка в моче <0,5 г/24 ч; (iii) Доза глюкокортикоидов ниже эквивалентной дозы преднизона 15 мг/сут; ④ Отсутствие иммуносупрессивных препаратов или их отмена не менее 6 месяцев (кроме гидроксихлорохина). Сроки беременности у пациенток с волчаночным нефритом: должны быть соблюдены оба вышеуказанных условия и условие нефротической ремиссии; нефротическая ремиссия. ① Стабильная функция почек с креатинином крови (Cr) ≤ 140 мкмоль/л и гломерулярной скоростью клубочковой фильтрации (GFR) >50 мл/мин;
② Отсутствие отклонений при исследовании осадка мочи, белок мочи <0,5 г/24 ч; (iii) нормальное кровяное давление; (iv) нормальный уровень C3 в течение более 6 месяцев. Вопрос 3: Какие препараты можно использовать во время беременности и грудного вскармливания у больных волчанкой? Большинству пациентов с волчанкой для поддержания ремиссии требуются длительные гормональные и даже иммуносупрессивные препараты, а болезнь часто активна во время беременности и может обостряться при отмене препаратов. Некоторые препараты обладают определенным тератогенным действием и противопоказаны при беременности; некоторые препараты обладают потенциальным тератогенным действием, и необходимо взвесить риск и пользу для матери и плода; многие препараты не обладают определенным тератогенным действием и могут использоваться во время беременности. Поэтому во время беременности пациентки с волчанкой должны использовать относительно безопасные препараты, чтобы избежать пороков развития плода. Нестероидные противовоспалительные препараты Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты могут привести к увеличению частоты аномалий развития плода, таких как диафрагмальная грыжа и дефект межжелудочковой перегородки. Одно клиническое исследование показало, что применение аспирина и других салицилатов в первом триместре беременности увеличивает частоту возникновения диафрагмальной грыжи, однако более крупные клинические исследования не дали такого заключения. Несколько исследований, проведенных в США и Европе с участием в общей сложности 100 000 человек, показали, что применение аспирина (доза неспецифическая) и неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) на ранних сроках беременности не увеличивает частоту врожденных пороков развития у плода. Поэтому применение неселективных ингибиторов ЦОГ может быть продолжено на ранних и средних сроках беременности. Клинические исследования (более 10 000 исследований) показали, что 60-80 мг/сут аспирина в середине и на поздних сроках беременности не оказывают никакого влияния на функцию почек плода, коагуляцию, легочные артерии или артериальные протоки. Однако безопасность селективных ингибиторов ЦОГ не подтверждена убедительными данными, и их следует избегать во время беременности. Глюкокортикоиды Из различных лекарственных форм преднизон, преднизолон или метилпреднизолон превращаются в неактивные вещества в плаценте, и менее 10% активного препарата попадает в кровообращение плода, что теоретически недостаточно для возникновения неблагоприятных эффектов; бетаметазон и дексаметазон нелегко метаболизируются плацентой и могут нарушить рост плода и развитие мозга. Клинические исследования показали повышенную частоту возникновения расщелины губы у потомства тех, кто использовал гидрокортизон или преднизон на ранних сроках беременности (от 0,1% до 0,3% - 0,4%), но общая частота случаев низкая. В целом, глюкокортикоиды не считаются тератогенными. Частота возникновения преэклампсии, гиперемезиса, гестационного диабета, инфекции и преждевременного разрыва плодных оболочек может быть увеличена, если дозы гормонов превышают 10 мг/сут преднизона. Влияние гормонов на внутриутробное развитие остается спорным, а высокие дозы могут привести к неонатальной катаракте и подавлению надпочечников, поэтому во время беременности следует придерживаться минимально возможной дозы. Стрессовые дозы гидрокортизона рекомендуются для родов у пациентов, длительно принимающих гормональные препараты. Хлорохин и гидроксихлорохин Исследования на животных показали, что высокие дозы (от 250 до 1500 мг/кг) хлорохина токсичны для плода. Клинические исследования (всего сотни испытуемых) показали, что лечение 250 мг хлорохина или 200-400 мг гидроксихлорохина ежедневно на ранних сроках беременности не увеличивает частоту врожденных пороков развития, однако более высокие дозы обладают тератогенным потенциалом. Некоторые исследования показали, что применение гидроксихлорохина во время беременности снижает риск развития волчанки. Циклофосфамид Применение циклофосфамида в различных дозах во время беременности показало значительный тератогенный эффект (класс III) у людей и различных подопытных животных и поэтому противопоказано во время беременности. Применение на ранних сроках беременности вызывает широко распространенные пороки развития мозга, лицевых структур, конечностей и внутренних органов, а применение на средних и поздних сроках беременности может вызвать ограничение роста плода, подавление кроветворения и нарушение неврологического развития. Частота пороков развития плода и выкидышей не увеличивается при использовании препарата до беременности, и беременность возможна через 3 месяца после прекращения приема. Метотрексат и лефлуномид Оба нарушают обмен фолиевой кислоты, влияют на центральную нервную систему и развитие костей и противопоказаны при беременности. Метотрексат можно использовать при беременности после 3 месяцев прекращения приема; лефлуномид имеет период выведения до 2 лет из-за наличия энтерогепатической циркуляции, который может быть сокращен до 6 месяцев при использовании клоакалимида. Азатиоприн Исследования на животных показали, что 4-13-кратная терапевтическая доза азатиоприна может вызвать дефекты скелета плода и различные пороки развития; однако клинические исследования показали, что азатиоприн не вызывает увеличения врожденных пороков развития у плода или аномалий иммунной функции в детском возрасте. Исследования показали, что при применении азатиоприна в дозах выше 2 мг/(кг・сут) у плода могут развиться преходящие бессимптомные хромосомные аномалии, преходящая лимфопения и тяжелая иммунная и миелосупрессия. Поэтому азатиоприн может применяться во время беременности, но не должен назначаться в дозе, превышающей указанную выше (класс II). Морте-макролид Неконтролируемый клинический анализ выявил 26,3% частоту выкидышей и 47,6% частоту врожденных пороков развития при живорождении у беременных пациенток, получавших мотилиум, поэтому он противопоказан беременным женщинам (класс III). Препарат следует отменить не менее чем на 6 недель до беременности (класс IV). Циклоспорин Исследования на животных показали, что циклоспорин в дозе 10 мг/(кг・сут) не оказывает влияния на плод, тогда как при дозе 25-100 мг/(кг・сут) может возникнуть эмбриотоксичность. В клинических испытаниях частота врожденных пороков развития, недоношенности и низкой массы тела при рождении в группе, получавшей циклоспорин, не отличалась от таковой в общей популяции; однако преждевременное половое созревание и умственная отсталость наблюдались у 16% детей в возрасте от 1 до 12 лет после рождения. Поэтому во время беременности рекомендуется придерживаться самой низкой эффективной дозы циклоспорина А (класс I). Биологические агенты Исследования на животных не выявили эмбриотоксических или тератогенных свойств биологических агентов, однако данных о безопасности биологических агентов, таких как антагонисты фактора некроза опухоли и анти-CD20 антитела, для применения во время беременности все еще недостаточно, поэтому рекомендуется прекратить прием таких агентов до наступления беременности. Использование в период лактации Гормоны выделяются в грудное молоко в очень малых количествах, и умеренные количества гормонов безопасны для применения в период лактации (Класс II). Если дозировка превышает 40 мг/день, то рекомендуется кормить грудью через 4 часа после приема. Отсутствуют данные исследований, связанных с дексаметазоном и бетаметазоном. Большинство нестероидных противовоспалительных препаратов, хлорохин и гидроксихлорохин, имеют низкий уровень содержания в грудном молоке, и явных побочных эффектов при лактации не наблюдалось. Циклофосфамид выделяется в грудное молоко и, по имеющимся данным, подавляет кроветворение у младенцев, поэтому его не рекомендуется применять во время грудного вскармливания. Нет единого мнения о безопасности метотрексата, азатиоприна и циклоспорина при грудном вскармливании. Влияние лефлуномида, морта-макролида и более новых биологических препаратов на их применение в период лактации неясно. Вопрос 4: Каковы распространенные осложнения во время беременности у пациентов с волчанкой? Во время беременности пациентки склонны к вспышкам волчанки, и их трудно отличить от синдрома гиперемии, гемолиза, повышения печеночных ферментов и тромбоцитопении (HELLP), к которому клиницисты должны относиться серьезно. Лечение гипертонии при беременности Во втором триместре возможно развитие гипертонии из-за отмены ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACEI), антагонистов рецепторов ангиотензина (ARB) и задержки воды и натрия во время беременности. Учитывая проблемы с плацентарным кровоснабжением, целевые показатели контроля артериального давления для беременных пациенток могут быть снижены до уровня ниже 140/90 мм рт. ст. Диуретики могут снижать сосудистую перфузию и нарушать плацентарное кровоснабжение, поэтому их следует избегать, но можно использовать тиазидные диуретики. Учитывая безопасность при беременности, в качестве антигипертензивных средств при беременности часто выбирают немедикаментозные традиционные антигипертензивные препараты, такие как лабеталол, гидразинопразин и метилдопа. Мониторинг волчаночного нефрита при беременности ЛН может сосуществовать с преэклампсией. Окончательным лечением преэклампсии является прерывание беременности, как и лучшим лечением пациентов с тяжелой ЛН; отсрочка операции может иметь серьезные последствия. Рецидив ЛН при беременности может проявляться активным осадком мочи (нефрогенные эритроциты и тубулярный рисунок) и положительным белком мочи, при этом особое внимание следует обратить на отклонения в анализах мочи в начале и середине беременности, которые чаще наблюдаются в середине и конце беременности при гиперэмезис гравидарум. Рецидив ЛН часто связан со снижением комплемента С3 и С4, но как воспалительные реактивы, С3 и С4 повышены при нормальной беременности и преэклампсии. Волчанка в сочетании с АПС При беременности у пациентов с волчанкой с АПС аспирин в низкой дозе следует назначать на ранних сроках беременности. Если у пациентки в анамнезе есть неблагоприятные случаи беременности, такие как выкидыш, преэклампсия или признаки недостаточного плацентарного кровоснабжения, показаны низкомолекулярный гепарин (20-30 единиц дважды в день) и низкая доза аспирина. Низкомолекулярный гепарин переводится в обычный гепарин перед родами и прекращается в момент родов или за 8 часов до кесарева сечения, чтобы избежать кровотечения. Обычный гепарин обладает некоторым противовоспалительным действием, блокируя активацию комплемента. Внутривенный гаммаглобулин может быть эффективным и может быть повторен, но только если интервал между дозами составляет более 1 месяца. После родов эти пациентки находятся в гиперкоагуляционном состоянии, поэтому рекомендуется профилактическая терапия гепарином в течение 6 недель после родов. У многих пациенток с волчанкой во время беременности развивается или обостряется волчанка, однако существуют противоречивые данные о том, является ли волчанка более распространенной во время беременности. Складывается мнение, что активность волчанки во время беременности может быть связана с прекращением любого лечения до беременности. Активность ЛН является противопоказанием к беременности SLE может поражать все жизненно важные органы по всему телу, чаще всего ЛН. Активность ЛН оказывает неблагоприятное воздействие как на мать, так и на ребенка и является противопоказанием к беременности, поэтому обычно рекомендуется начинать беременность после ремиссии ЛН в течение более 6 месяцев, чтобы избежать ухудшения нефрита и риска выкидыша или мертворождения. Во время беременности следует внимательно следить за активностью ЛН. Антитела анти-Ro и La могут вызывать неонатальный волчаночный синдром Пациенты с волчанкой часто положительны на анти-Ro и/или анти-La антитела, которые могут передаваться через плаценту плоду после 16 недель беременности, и может произойти передача вируса от матери к ребенку. После рождения у плода может развиться неонатальный волчаночный синдром, который проявляется преходящей волчаночноподобной сыпью, полной атриовентрикулярной блокадой, гемоцитопенией и нарушениями функции печени. Серьезным осложнением является врожденная блокада сердца (ВБС), смертность от которой достигает 20% и требует установки постоянного кардиостимулятора у большинства выживших пациентов. Полное разрушение аутоантител, полученных от матери, в течение 6 месяцев после рождения приводит к ремиссии, однако АВ-блокада 3-й степени необратима. Высокая частота акушерских осложнений у больных волчанкой Частота гипертензии во время беременности у пациенток с волчанкой достигает 25%, что часто приводит к увеличению частоты акушерских осложнений, таких как преэклампсия и внутриутробная задержка роста (ВЗР). У некоторых пациентов с волчанкой наблюдается сочетание синдрома антифосфолипидных антител (АФС), который проявляется в виде тромбоза, привычного аборта, внутриутробной задержки роста и преждевременных родов. Наилучшими условиями являются: отсутствие значительного поражения органов, стабильное течение заболевания в течение не менее шести месяцев, доза преднизона менее 10 мг/день, прекращение приема всех иммуносупрессивных препаратов, запрещенных во время беременности, в течение не менее шести месяцев, нормальная функция почек, отрицательный белок в моче (белок в моче за 24 часа менее 0,5 г) и антифосфолипидные антитела, которые были отрицательными в течение не менее трех месяцев. Перед планированием беременности пациенты с волчанкой должны в полной мере пообщаться со своим ревматологом. Перед беременностью необходимо пройти физический осмотр, измерить артериальное давление и провести лабораторные исследования, такие как обычный анализ крови, функции печени и почек, анализ мочи, осадок мочи, количественное определение белка в моче за 24 часа, уровень комплемента, антинуклеарные антитела [включая антитела к дсДНК и антитела к экстрагируемому ядерному антигену (ENA)] и антифосфолипидные антитела. Вопрос 5: Каков риск потери беременности или преждевременных родов у пациенток с волчанкой, и есть ли какие-то особые требования к способу родоразрешения и процессу родов? Увеличение потерь беременности из-за активности волчанки на ранних сроках беременности Потеря беременности включает в себя выкидыш, внутриутробную смерть и мертворождение. В целом, выкидыш и мертворождение происходят примерно в 20% случаев беременности при волчанке. Выкидыш определяется как потеря беременности до 28 недель гестации, а внутриутробная гибель плода после 28 недель гестации известна как внутриутробная гибель плода. В некоторых исследованиях сообщалось о повышенном риске выкидыша после 20 недель беременности у пациенток с волчанкой. Двумя наиболее важными факторами потери беременности являются повышенная активность волчанки и АФС. В греческом исследовании потеря плода произошла у шести из восьми (75%) пациенток с тяжелой волчанкой, по сравнению с 14% у пациенток без волчанки и только 5% при беременности без волчанки. Исследовательский центр волчанки Джона Хопкинса в США сообщил, что повышенная активность волчанки не влияет на частоту выкидышей, но увеличивает частоту мертворождений в три раза. Время начала волчанки влияет на частоту потери беременности, при этом наибольший риск связан с волчанкой на ранних сроках беременности. Ранняя гестационная протеинурия, гипопластичность и гипертензия являются независимыми факторами риска потери беременности, при этом частота потери беременности при наличии любого из этих факторов риска составляет 30-40%. Преждевременные роды - самое распространенное осложнение беременности у больных волчанкой Преждевременные роды определяются как роды до 37 недель гестации. Частота преждевременных родов при волчаночной беременности составляет приблизительно 33%. Причинами преждевременных родов являются преэклампсия, гипоплазия плаценты и преждевременный разрыв мембран, из которых преждевременный разрыв мембран является основной причиной преждевременных родов у пациенток с волчанкой, и в случае его возникновения необходимо тщательное наблюдение. Хотя большинство преждевременных родов происходит спонтанно, некоторые из них вызываются по медицинским показаниям для защиты здоровья матери или плода. Факторы риска преждевременных родов включают активность волчанки до и во время беременности, использование высоких доз преднизона и гипертонию. Более высокая клиническая активность заболевания и более высокая серологическая активность являются двумя основными предикторами преждевременных родов. Серологическая активность определяется как повышенный уровень анти-dsDNA и сниженный уровень C3 или C4. Исследовательский центр волчанки Джона Хопкинса сообщает, что у 66% людей с активной волчанкой во время беременности наблюдаются преждевременные роды по сравнению с 32% людей без активности волчанки. 17% людей с активной волчанкой рожают на 24-28 неделе беременности по сравнению с 6% людей без активности волчанки. Способ доставки зависит от состояния После 37 недель беременности, если состояние пациентки стабильное или слабоактивное и нет противопоказаний к вагинальным родам, возможно вагинальное родоразрешение. При активной волчанке до 37 недель беременности следует полностью оценить степень активности заболевания и состояние плода, и в зависимости от состояния можно увеличить дозу глюкокортикоидов для контроля заболевания. Прервать беременность и выбрать кесарево сечение в качестве предпочтительного способа родоразрешения. Если волчанка протекает в тяжелой форме, а период беременности еще ранний и вероятность выживания плода невелика, основное внимание следует уделить лечению заболевания матери (например, отказаться от плода), а после стабилизации состояния можно рассмотреть возможность индукции вагинальных родов.